临床表现　　1.原发感染病灶　　通过仔细询问病史及体检，多数患者可发现原发感染病灶，常见的感染部位足肺、腹腔、泌尿道和血液。但在某些老年、免疫抑制患者可能缺乏明确的局灶性临床症状。相关疾病参见各具体章节。　　2.全身炎症反应　　以发热最为常见，常常伴有畏寒其至寒战。热型以弛张热、不规则热和间歇热多见，体温可高达40℃以上，老年人、哀竭、免疫抑制者可体温不升(<36.5℃)。　　白细胞计数增加，中性粒细胞比例增高。幼稚白细胞比例增加。严重时可出现毒性颗粒;部分免疫功能差或衰竭的患者。白细胞计数亦可降低，但中性粒细胞比例增高，所以考虑为感染的患者中性粒细胞的分类在鉴别诊断上有时较白细胞计数本身意义更大。　　未获控制的严重脓毒症血小板往往呈进行性下降，常在数日内由正常降至30×10^9/L以下。　　3.脏器功能和代谢改变　　严重脓毒症患者容易出现多个器官功能不全，主要原因与组织器官灌注不足、全身炎症反应以及毒素的作用有关，并容易出现代谢的改变。　　(1)呼吸系统：主要因为灌注不足、毒素和体液因子对呼吸中枢的刺激，患者呼吸增快。早期可导致呼吸性碱中毒，随着病情的加重出现呼吸性酸中毒时表明病情危重。对于老年患者，呼吸加快伴轻度呼吸性碱中毒以及神志改变，可以是脓毒症早期的惟一征象。　　(2)心血管系统：心率增快，出于灌注不足、心肌抑制因子以及毒素等的作用，可发生急性心功能不全。　　(3)肝脏：转氨酶常轻度升高，病程长者可出现肝、脾轻度肿大甚至转移性或多发肝脓肿。　　(4)肾脏：由于肾脏灌注不足、细胞因子和毒素对肾脏的作用，加以发热、进食少等原因，患者常山现尿少。收缩压>10.7 kPa(80mmHg)时，尿量即可维持在每小时30ml，低于此值临床上为少尿，由于代谢亢进和血容量不足，患者尿素氮常持续增高。病情缓解时下降，但发展至感染性休克时出现少尿或无尿，肌酐可进行性升高。　　(5)中枢神经系统：患者依次出现烦躁、淡漠、嗜睡、昏睡，最后昏迷。主要原因为中枢神经系统的血流灌注不足、毒素以及部分体液因子对中枢的作用以及水、电解质和酸碱平衡紊乱。　　(6)皮肤、黏膜：早期由于发热皮肤、颜面潮红，肢端皮温不降。体表不潮湿。后期由于灌流不足可出现皮下静脉萎陷或充盈时间延长，皮色依次呈现苍白、青紫、花纹伴皮温降低，腋温与肛温差增大(正常0.5℃)。因交盛神经兴奋汗腺分泌，皮肤出现湿冷。　　(7)凝血系统：早期即有血浆纤维蛋白原、FDP、D-二聚体等的改变，病情进一步发展出现PT、APTT等改变，最终形成DIC，出现皮肤、黏膜及内脏出血。

　　临床诊断　　根据2001年12月华盛顿“国际腋毒血症会议”与2008年SSC(surviving sepsiscampaign)严重脓毒症和感染性休克管理指南将部分定义介绍如下：　　1.全身炎症反应综合征(SIRS)　　在有致病因素情况下，符合下述2项或2项以上指标：①体温>38℃或<36>90次/min;③呼吸频率>20次/min(PaCO2<32 mmhg="">12×10^9/L或<4 10="" 9="" l="">0.0l。多数学者认为上述诊断指标特异性差，并不能真实反映SIRS的真正含义，新的诊断标准有待进一步观察和研究。　　2.脓毒症　　存在感染和全身炎症反应的表现。　　3.严重脓毒症　　感染伴有组织、器官血流灌注不足或功能障碍。　　4.脓毒症诱发的低血压　　指收缩压<90 mmHg或平均动脉压<70 mmhg="">40 mmHg或低于正常年龄组收缩压<2SD。　　5.感染性休克　　经过适当的液体复苏仍然存在脓毒症诱发的低血压。　　病原学诊断　　一般而言，分泌物或血培养阳性结合临床表现即可作出脓毒症的诊断。但临床大多数脓毒症患者，血细菌培养常常是阴性的，因此在病原学诊断未明之前，临床上对脓毒症的渗断一般依赖于临床诊断。　　疑似脓毒症患者应迅速采取各种诊断措施以确定感染源和致病菌。正确的病原学诊断有赖于及早采取血培养或分泌物培养。①血培养：根据2008年严重脓毒症和感染性休克治疗指南，血培养者至少应采集两处血液标本：其一是经皮外周静脉穿刺，第二是经大于48 h血管置营处，如果抗菌药物效果不佳，应继续血培养。疑有真菌或厌氧菌所致脓毒症时，需加送厌氧菌及真苗培养。②分泌物：在送血培养同时，应进行其他部位的细菌培养，如伤口分泌物、呼吸道分泌物、中段尿、脑脊液或其他的体液。　　各种培养最好应在使用抗生素前墩得标本，但不能因为取标本而延误了严重脓毒症或感染性休克患者的治疗。

　　严重脓毒症的治疗概要：　　严重脓毒症要及早处理原发感染灶及迁徙病灶是治疗成败的关键。诊断确立后尽早经静脉输入抗菌药物治疗。对于严重脓毒症的患者，保持循环稳定最好的治疗是早期液体复苏。使用血管加压类药物、心肌牧缩性治疗、控制血糖、血液制品、抗凝及预防深静脉血栓形成、抗炎治疗等。　　严重脓毒症的详细治疗：　　治疗　　虽然2002年发表了“巴塞罗那宣言”，并且随后发布了多个脓毒症治疗指南，但严重脓毒症的发生率与死亡率仍然居高不下，这主要是因为脓毒症预后是由多种因素决定的，如病原微生物的种类、感染程度、基础疾病、年龄以及是否早期干预等。因为脓毒症早期是以SIRS为主要表现的，而SIRS表现不特异，易被临床医师所忽视，因此对脓毒症的早期预警和早期目标治疗足降低严重脓毒症发生率和死亡率的重要措施(2008年SSC脓毒症治疗指南详见附录)。　　1.病因治疗　　及早处理原发感染灶及迁徙病灶是治疗成败的关键。　　(1)积极寻找感染源：①血培养：对严重脓毒症和感染性休克应留取两份或更多的血培养，如果静脉导管放置时间大于48 h，～份血培养应经导管抽取，另一份血培养绎周围静脉穿刺抽取。如果两份培养结果相同，则该微生物可能是导致脓毒症的致病菌;如果导管血培养呈阳性结果的时间早于外周血2 h以上，则导管可能是感染源。③其他感染标本：在条件许可的情况下，对伤口分泌物、呼吸道分泌物、中段尿、脑脊液或其他可能是感染病灶的标本，及时送检培养。疑有真菌或厌氧菌所致腋毒症时，需加送魇氧菌及真菌培养。③早期影像学或超声检查：以期确定潜在的感染病灶所在。一旦明确了感染病灶的存在就应当立即取得感染病灶的标本。但是有些患者由于病情不稳定而不能进行有创的操作或无法转运出lCU，应及时采取床旁影像学或超声检查。　　(2)感染灶的控制措施：①感染灶明确后，对于需要及时采取措施控制感染源的情况如：各部位脓肿、胃肠道穿孔、胆管炎、肾盂肾炎、肠道缺血、坏死的软组织感染、浆膜腔感染(如脓胸)或化脓性关节炎等，应在成功的液体复苏后尽早进行合适的控制措施，如脓肿引流、清除感染坏死组织、去除体内可能感染的器具、明确控制正在进行污染的微生物感染源等。②感染源的控制应尽可能少地破坏正常组织，如脓肿穿刺引流优于外科手术，内镜胆汁引流优于外科手术等。注意感染源控制的措施可能引起的并发症，如出血、瘘、脏器损伤等。当干预措施不利或尽管影像学支持但诊断不明确时，应考虑外科干预。③尽早建立新的血管通路，并立即拔出可能为感染源的各种导管。　　(3)免疫功能的维持：严重脓毒症以及感染性休克患者机体抗感染能力差，可给予冷沉淀、干扰素、白细胞介素以及胸腺肽等，并可少量多次输入新鲜血浆、丙种球蛋白。　　2.抗茵药物治疗　　诊断确立后尽早经静脉输入抗菌药物治疗。　　(1)初始经验性抗感染治疗应使用一种或多种广谱高效抗感染药物，并尽可能覆盖所有可能的病原体(细菌、真菌或病毒等)，目要有足够的药物渗透到导致脓毒症的感染病灶中。　　经验性抗菌药物的选择需要考虑患者的用药史、基础疾病、临床表现、可能的病原体，尤其是一些较为特殊的病原体(如真菌、高度耐药的G-杆菌如产ESBLs菌、MRSA、VRE和PRSP等)，同时应注意当地社区获得性感染致病菌和院内获得性感染致病菌的药敏情况等，以及患者既往感染致病菌的药敏情况等流行病学资料。最初抗菌药物的治疗失误，将使严重脓毒症和感染性休克的预后恶化，导致患者病死率的增加。　　(2)严重脓毒症和感染性休克常需联合抗菌药物治疗，对铜绿假单胞菌感染、一些难治性G-菌感染(如多重耐药的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、不动杆菌等)以及中性粒细胞减少或免疫功能障碍的患者应联合治疗。　　(3)经验性联合治疗不直超过3～5 d，一旦找到敏感的病原应立即降阶梯治疗，选择适当的单一的治疗药物。脓毒症治疗疗程一般为7～10 d，但对于临床治疗反应慢、感染病灶无法通畅引流、免疫缺陷如中性粒细胞减少症等患者.可适当延长疗程。　　(4)需要注意的是，脓毒症的疾病过程是在宿主保护机制不全的情况下发生的，感染导致的机体自发持续的过度炎症反应，抗菌药物的应用并不能阻断这一过程，需采取综合治疗措施。　　3.液体复苏　　对于严重脓毒症的患者，保持循环稳定最好的治疗是早期液体复苏，避免患者发展成为感染性休克。　　4.血管加压类药物　　5.心肌牧缩性治疗　　对于给予上述治疗的患者若血压仍不能回升或存在心功能不全的证据时，可使用正性肌力筠物来增加心排血量，常用者为多巴酚丁胺，常用剂量：2～20 μg/(kg·min)。　　6.血液制品　　若严重脓毒症组织低灌注难以减轻，当血红蛋白<70g/L(或HCT<0.30)时应输注红细胞悬液，维持血红蛋白在 70～90 g/L(或HCT>0.30)。　　严重脓毒症患者当血小板汁数<5×10^9/L，无论是否有出血，应考虑输注血小板。当血小板计数在(5～30)×10^9/L并且有出血危险时，应输注血小板。当需要手术或侵入性操作时，应维持血小板计数≥50×10^9/L。　　若患者出现明显的凝血指标异常.如PT或APTT明显延长时，应考虑使用新鲜冰冻血浆或进一步的措施来纠正凝血异常。　　7.控制血糖　　严重脓毒症患者病情初步稳定后，应静脉使用胰岛素治疗来控制血糖，但血糖控制的幅度目前尚有两种不同的意见，部分学者认为应采取所谓的强化胰岛素治疗方法，即通过静脉持续输注胰岛素，将血糖维持在一相对较低的水半(控制血糖在4.4～6.1 mmol/L)，但亦有部分研究报道强化胰岛素治疗和常规治疗的病死率差异并无统计学意义。强化胰岛素治疗的主要不良反应一是监控不力有发生严重低血糖的可能，二是需要频繁监测血糖。笔者在临床实践中将严重脓毒症或感染性休克患者血糖控制在一柑对较宽的范围(<11.2mmol/L)，随着脓毒症病情的好转将血糖逐渐降至正常。早期1～2 h监测血糖，病情稳定后4～6 h监测血精，取得了较好的效果。　　8.抗炎治疗　　(1)乌司他丁：是由肝脏分泌的一种具有广谱蛋白酶抑制作用的糖蛋白，属于内源性抑炎物质，具有抗炎、抗休克、免疫调节、抑制凝血系统活化以及改善微循环和组织灌注等作用。常用量为30万～100万U/d，能有效减轻脓毒症患者的临床症状。　　(2)重组人括化蛋白c(rhAPC)：活化蛋白C存在于血浆中，可以改善脓毒症患者休克、逆转其呼吸衰竭和凝血紊乱。rhAPC具有抗血栓、抗炎和纤溶特性，是美国批准临床用于治疗严重脓毒症的第一个抗炎物质。适应证为：APACHEⅡ≥25、感染性休克以及感染导致的ARDS和MODS。常用量为24 μg/(kg·h)，持续静脉注射96 h。活化蛋白C有较高的出血风险，禁忌证为活动性出血、新近(3个月内)发生的脑卒中，新近(2个月内)有手术或严重创伤史以及颅内压增高等，使用rhAPC时，血小板应≥30×10^9/L。　　9.抗凝及预防深静脉血栓形成　　严重脓毒症患者应通过小剂量普通肝素(UFH)或低分子质量肝素(LMWH)来预防深静脉血栓(DVT)的形成，常用者为普通肝素6 250 U，静脉注射或持续滴注，每4～6 h一次;或低分子质量肝素4 000～5 000 IU，每日两次皮下注射。有肝素禁忌的患者(如札小板减少、凝血机制障碍、活动性出血或即将手术干预等)可使用器械预防措施，如逐渐加压袜或间歇压迫器(除非有禁忌证)。对非常高危的患者，可联合使用药物和机械方法预防，此时最好使用低分子质最肝素代替普通肝素。肾功能不全的患者使用低分子肝素时需监测anti—X a的浓度，应慎用。　　10.肾上腺皮质激素替代治疗　　11.应激性溃疡(SUP)的防治　　严重脓毒症患者均应采取措施顶防应激性溃疡的发生。临床上常用法莫替丁等组胺H2受体阻滞剂来预防SUP导致的上消化道出血，已发生出血的患者应采取质子泵阻滞剂治疗，但应考虑胃内pH升高可能增加呼吸机相关性肺炎的风险。　　12.维持水电酸碱平衡　　由于高分解代谢，同时由于并发的肾功能不全，严重脓毒症患者常常伴随代谢性酸中毒，又由于患者常常呼吸急促，早期常伴随呼吸性碱中毒，低灌注致高乳酸血症又可发生高AG性代谢性酸中毒。当pH<7.15时应使用碳酸氢钠来改善血流动力学或用干减少升压药。　　13.营养支持治疗　　严重脓毒症患者应采用EN与PN相结合营养支持的模式，以减少单一使用PN所导致的并发症、降低治疗费用、维持肠黏膜组织结构与功能的完整性、保持肠道固有菌群的正常生民，并减少内毒素释放与细菌移位，只要肠道解剖与功能允许，应尽早使用ENo需要注意的是：　　(1)早期(<48～72 h)：不应追求过高的热量和氮平衡，营养支持应掌握“低热卡”原则[20～25 kcaI/(kg·d)]，此期应补充液体、电解质以及葡萄糖，可以不予以PN支持。　　(2)高代谢期：病情稳定或进入分解代谢亢进期后逐步增加能量的供应至25～30 kcal/(kg·d)，部分持续高热、消耗的患者能量供应可达35～40 kcal/(kg·d)，患者TPN时非蛋白质热卡：氮(克)比应降低至80～130 kca1：1 g。一般使用葡萄糖和脂肪乳剂烈能源，非蛋白热量的分配一般葡萄糖占50%～70%，脂肪乳剂占30%～50%。　　1)葡萄糖供给量应<300g/d，输入速度<4～5 mg/(kg·mm)，避免因葡萄糖摄入过量导致的代谢副反府。　　2)长链脂肪乳剂(LCT)由于亚油酸含量过高而抗氧化物质含量较低，可影响粒细胞活性，导致机体免疫功能受损。脂质过氧化增加。中长链脂肪乳剂(LCT/MCT)具有氧化快而完全、较快从血中被清除及极少再酯化为脂肪储存起来的优点，是脓毒症患者较理想的能源物质。　　3)适量补充蛋白质具有纠正负氟平衡、修复损伤组织及合成蛋白质的作用，但摄入过多氨基酸可增加机体的代谢负荷，增加产热，脓毒症患者氯摄入量应控制在0.15～0.20g/(kg·d)。　　4)谷氪酰胺(Gln)是体内含量最多的游离氨基酸，可增强免疫力，调理全身炎症反匝。临床上常用丙氨酰一谷氨酰胺(Ala-Gln)或甘氨酰-谷氧酰胺((Gly—Gln)。谷氨酰胺的药理剂量为0.3～0.58 g/(kg·d)，谷氨酰胺双肽0.7g/(kg·d)。Gln的补充原则为早期足量，～般应大于1周。　　5)ω-脂肪酸如二十二碳六烯酸(DHA)、二十五烯酸(FPA)，具有免疫调节作用，可抑制二十烷花生酸样促炎因于释放，并促进PGEI生成。据研究报道，严重脓毒症和感染性休克时补充EPA、γ-亚油酸和抗氧化剂，可改善氧合，并可缩短机械通气时间与ICU住院时间。　　14.并发急性肺损伤/急性呼吸窘迫综夸征(ALI/ARDS)机械通气的治疗　　严重脓毒症患者常易发生ALI，严重者甚至发生ARDS，常需进行辅助呼吸，关于机械通气请参见第二篇第三章，需注意的是：　　(1)无创呼吸支持：严重脓毒症并发ALL/ARDS患者使用无创通气必须符台以下条件：①呼吸功能不全的程度较轻(较低的PSV和PEEP对患者有效);②血流动力学稳定;③患者能配台无创呼吸机;④能自主咳痰。无创通气时应设定需要气管插管的阈值。　　(2)机械通气：　　1)应避免高潮气量和高平台压，临床常按6～8 ml/kg计算潮气量，吸气末平台压维持在30cmH2O以下，为降低潮气量和吸气末平台压，患者可以被允许存在高碳酸血症(PaCO2高于正常)，即所谓允许性高碳酸血症(PHC)。在评估平台压时应考虑患者胸廓的顺应性，有颅内压增高、严重CO2潴留和酸中毒时，禁止使用PHC。　　2)应给予一定的PEEP。，防止呼气末肺泡萎陷.至于PEEP多少为合适并没有约定的大小，我们的经验是能够维持PaO2>60 mmHg所采用的最小的PEEP即是最适合的PEEP。　　3)若没有禁忌证，患者应保持半卧位(床头抬高30~～45。)，防止误吸和呼吸机相关性肺炎。　　4)关于俯卧位通气(prone position)，由于操作有一定难度和一定的风险，目前国内应用较少。　　5)对于机械通气患者应制订一套合适的脱机计划。　　6)机械通气的患者如果病情稳定且组织低灌注已经纠正，应减少补液量。　　15.关于“集束化治疗”　　近年来，部分学者提出严重脓毒症的治疗早期应采用“集束化治疗”(sepsis bundle)。所谓集束化治疗，是将上述重要治疗措施组合在～起尽早达到综合治疗的目标，以力求改善严重感染和感染性休克患者的预后。

　　病因　　1.病原微生物　　各种致病微生物均可引起严重脓毒症与感染性休克，目前临床上最为常见的是细菌，尤其是革兰阴性(G-)杆菌，但是G+细菌、真菌、病毒等亦可造成严重感染，导致严重脓毒症与感染性休克。　　2.宿主因素　　常见的是宿主免疫力低下：如长期服用肾上腺糖皮质激素、免疫抑制治疗、器官移植、糖尿病、肾功能衰竭、肝硬化、血液病、结核、严重烧伤以及肿瘤化疗和放射治疗等。　　3.医源性因素　　如侵入性诊断和治疗相关性感染、抗生素相关性感染、肠道细菌及毒素的移位等，这些感染通常不易被发现和控制，并可持续存在，作为对患者的“二次打击”，导致严重脓毒症。