【临床表现】　　SLE临床表现多式多样，变化多端。早期可仅侵犯1～2个器官，因而表现不典型，容易误诊。以后可侵犯多个器官，析使临床表现复杂。大多数患者呈缓解与发作交替过程，因此即使在缓解期也需一定的治疗和(或)随访观察。　　一、全身症状活动期患者大多数有全身症状。约90%患者在病程中有各种热型的发热，尤以长期低、中度热为常见。此外，疲倦、乏力、体重减轻等，亦颇常见。 92%以上患者有发热症状。可表现为各种热型，但以长期低热较为多见。　　研究认为，SLE患者有两个死亡高峰，诊断后5年内死亡的患者大多是由于病情活动而应用大剂量糖皮质激素、免疫抑制剂等而继发感染所致。相反，晚期的死亡多是由于合并心血管疾病导致，这一点应引起临床的广泛重视。虽然目前认为SLE不可治愈，但是经过系统治疗的患者可以达到长时间的完全缓解，即没有临床病情活动甚至自身抗体消失。最近的资料显示，80%~90%的患者可以生存10年以上。而30年前仅有50%左右的患者诊断后可以生存2年。　　二、常见的受累器官和系统　　1.皮肤黏膜 SLE皮肤黏膜的损伤可以有多种表现，在SLE诊断标准的11项中皮肤黏膜的损伤就占有4项。而病程中出现皮肤、黏膜病变者可达80%~90%。　　临床上将SLE特异性的皮肤损伤分为三种类型：慢性、亚急性和急性。常见的慢性皮肤病变是盘状红斑(discoicl lupus erythematous，DLE)，它可以是系统疾病的一部分，也可以独立存在而不伴有血清中的自身抗体，有2%~10%的DLE可发展为系统性红斑狼疮。盘状红斑是一种不连续的病变，红斑表面常覆盖鳞屑并累及毛囊。此外，隆凸性表皮黏蛋白沉积症可以发生在DLE的早期，也可导致渗出及水肿性损伤。狼疮性脂膜炎也称深部狼疮，是慢性皮肤病变的一种不常见的表现，这一损伤不仅累及表皮，也累及深部的真皮及皮下脂肪。亚急性皮肤性狼疮(subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE)可见于7%~27%的患者，多具对称性，常见于阳光暴露的部位。从小红斑开始，逐渐发展为鳞屑样丘疹或多形性环状红斑，多形性环状红斑可融合成大片状伴中心低色素区，愈合后不留有瘢痕。SCLE患者常伴有抗SSA/Ro抗体。系统性红斑狼疮的急性皮肤病变的典型表现是蝶形红斑，30%~60%的患者可出现，常是系统性红斑狼疮的起始表现。光照可使红斑加重或诱发红斑，患者可表现为光过敏性红斑，常见于无蝶形红斑的患者。　　SLE相关的脱发可表现为弥漫性或斑片状脱发，常见一过性头发断裂或狼疮样卷曲，多数脱发具有可逆性，但由于头皮的DLE而导致的脱发常为永久性脱发。黏膜损伤也是狼疮常见临床表现，常累及口腔、鼻腔和肛门、生殖器处的黏膜。出现在颊黏膜、舌、喉及上腭的口腔损伤更具特征性，通常表现为无痛性溃疡，但可发展为痛性溃疡。　　血管炎是SLE的另一个皮肤表现，表现为荨麻疹、可触及的紫癜和痛性指端溃疡，手指或手掌的果肉样红斑丘疹或出血。　　由于皮肤黏膜病变是疾病活动的重要标志，因此在查体中应特别注意观察头皮、耳朵、耳后、上腭、手指和手掌。　　2.骨骼肌肉　　关节疼痛是SLE最常见的临床症状，据报道其发生率在76%~100%。在一些病例中疼痛不伴有炎症，而伴有关节炎的患者会出现关节周围的红、肿、热、痛和活动受限。虽然SLE的关节炎可累及任何一个关节，但常见的是对称性手指小关节(如近端指间关节、掌指关节)、腕及膝关节，但较少累及脊柱。关节炎可很快减轻也可以持续。如果关节炎发生在疾病的早期应与RA进行鉴别。与RA相比，SLE的关节炎是非侵蚀性的，较少引起关节畸形。SLE患者出现的关节畸形多由于关节周围组织如关节囊、肌腱和韧带受累所致，而不伴有骨侵蚀。　　有5%~10%的SLE患者出现骨坏死，常见部位是股骨头，但也可见于踝骨、距骨和肱骨头，偶尔会出现在跖骨头、桡骨头、腕骨以及掌骨。多数病例的骨坏死与应用糖皮质激素有关，但也可能与雷诺现象、小血管炎、脂肪栓塞或抗磷脂抗体的出现有关。　　肌肉受累常表现为肌痛和肌无力，常见三角肌和股四头肌受累，常与SLE的复发相伴随。SLE患者伴有肌酸激酶(CPK)增高的肌炎不超过15%，但高CPK较少见。肌电图和肌活检可以正常。SLE患者可以出现糖皮质激素或羟氯喹导致的继发性肌病。　　3.肾损害　　多项研究均显示，狼疮肾炎是提示SLE预后较差的重要预测因素，1/2~2/3的患者会出现肾脏损伤。诊断狼疮肾炎的主要依据是尿蛋白(试纸检测++ ,500mg724h)，评价肾脏损伤的程度除了依据临床资料外，更重要的是依据肾脏活检。WHO将系统性红斑狼疮的肾脏病变分为6型，并在2003年由国际肾脏病学会和肾脏病理学会对此分类进行了修订。在电镜和免疫荧光检测下多数患者的肾脏活检是异常的，弥漫增殖性肾炎和节段增殖性肾炎进展型较膜性或系膜性肾炎的预后差。常规检查不能肯定诊断的患者可做肾脏活检，临床高度怀疑系统性红斑狼疮而肾脏病变较轻的患者也需做肾脏活检。此外，还可用于协助判定患者是否需加用免疫抑制剂。　　我们发现Ⅰ型和Ⅱ型狼疮肾炎患者的尿中改变比较轻微，补体及自身抗体变化较轻，而Ⅲ型和Ⅳ型狼疮肾炎患者尿中和血清学改变均比较明显，但比较严重的Ⅴ型狼疮肾炎其血清学改变反而减轻了，可能是在疾病晚期，机体的免疫反应反而减弱了。狼疮肾炎的各病理分型之间是可以转化的，Ⅰ型和Ⅱ型狼疮肾炎有可能转变为较差的类型，Ⅳ型或Ⅴ型患者经过免疫抑制剂的治疗，也可以转变为较轻的类型，有良好的预后。病理显示狼疮肾炎活动性指标较高的患者肾损害进展较快，但积极治疗仍可以逆转。慢性指标提示肾脏不可逆损害的程度，慢性指标为主时，提示药物治疗的效果有限，逆转肾损害的可能性较小。　　肾损害的临床表现包括蛋白尿、血尿、管型尿、肾病综合征及肾功能不全。尿试纸检查、24小时尿蛋白定量(>500mg)以及尿蛋白/肌酐的比例均可用于判断尿蛋白的程度。排除月经影响的持续性血尿(>5个RBC/高倍视野)和(或)除外感染的脓尿(>5个WBC/高倍视野)均提示肾脏受累;低血浆白蛋白也间接提示持续蛋白尿的可能。管型尿的持续存在提示肾脏受累严重。严重肾损害是系统性红斑狼疮患者死亡的主要原因之一。　　4.神经系统　　接近2/3的SLE患者会出现神经精神症状，这些临床表现的病理机制不十分清楚，可能的机制是血管病变、白细胞的聚集或血栓形成，以及抗体介导的神经细胞受损或功能不全等。神经精神性狼疮的症状包括中枢神经、周围神经、自主神经以及除外其他系统疾病导致的精神系统紊乱。其症状可与疾病活动期的其他症状伴随，也可独立出现。　　2000年美国风湿病学会(ACR)有关神经精神性狼疮(Netuopsychiatric lupus, NPSLE)命名的临时委员会报道了ACR有关NPSLE的命名和定义。此报告命名了19种NPSLE的临床疾病和症状。　　精神紊乱的表现是多种多样的，包括情绪紊乱、焦虑以及精神病样症状。这些症状需与其他疾病如慢性疾病、药物、感染、代谢紊乱等导致的精神紧张进行鉴别。患者可以有明显的认知缺陷，如注意力不集中、记忆力下降以及语言障碍等。这些异常是可以通过神经精神试验确定的。另外一种弥漫性神经功能障碍也称为急性混乱状态，定又为意识障碍或唤醒紊乱伴有集中、维持和转移能力下降，伴有认知障碍或情绪及行为的异常。这些症状可能在短时间内发生并发展，表现出由轻度的意识改变到昏迷的各种表现。　　中枢神经系统受累可以表现为局限性和全身癫痫样发作，头痛是常见的主诉。狼疮性头痛通常定又为严重的、持续的并对止痛药物无效的头痛，但其特异性值得怀疑。但是无狼疮的严重偏头痛可以具有相同的特征。同时还应与各种神经科疾病如多发硬化、细菌或病毒感染所致的脑膜炎导致的头痛进行鉴别。　　脑神经的受累可以导致视力障碍、失明、视盘水肿、眼球震颤或眼睑下垂、耳鸣、眩晕和面部麻痹等症状出现。　　周围神经病变可以是运动、感觉或混合的单神经或多神经的病变，横贯性脊髓炎可以表现为下肢麻痹、感觉缺失，少数患者可以出现括约肌功能障碍。此外一些患者可出现急性炎性脱髓鞘性多神经炎的表现。　　脑脊液的检查常用于除外感染。神经精神性狼疮中约1/3的患者会有脑脊液细胞数或蛋白水平的升高，或两者同时升高;急性期的患者脑脊液可以完全正常。计算机断层扫描(CT)可用于判断颅内的出血或大块的损伤。MRI可以反映血管损伤及脑白质和灰质受累的组织病理学改变，MRI的异常可以帮助局部定位，但是MRI的发现与患者临床表现之间还没有明确的相关性。　　5.心血管系统　　　各种心脏病的临床表现均可在SLE患者中见到，其中最常见的是心包炎，发生率在6%~45%之间，患者典型表现为胸骨后或心包区的疼痛，活动后加重，严重时症状可以持续几周，可伴有或不伴有心包摩擦音。尽管ECG可以有T波的改变，但超声心动检查是最好的检测手段。多数患者可以有小到中等量的心包积液，积液为稻草黄色到血红色不等，多为渗出性积液，经离心沉淀后可见狼疮细胞(吞噬现象)。缩窄性心包炎及心脏压塞均很少见。值得注意的是，当一个年轻女性出现气短和胸膜炎样的胸痛时，在其鉴别诊断中一定要考虑SLE的可能，应做ANA检测。　　低于10%的SLE患者会出现心肌受累，可以有发热、呼吸困难、心悸、心脏杂音、窦性心动过速、室性心律失常、传导异常或充血性心力衰竭。经皮的心内膜心肌活检有助诊断。主动脉关闭不全是常见的瓣膜病变，在SLE中是多因素作用的结果，包括类纤维蛋白样变性、瓣膜的纤维化导致的畸形、瓣膜炎、细菌性心内膜炎、动脉炎以及Libman-Sacks心内膜炎。Libman-Sacks非典型疣状心内膜炎是SLE典型的心脏损伤，是由直径1~4mm的疣状赘生物构成，最初报道在三尖瓣和二尖瓣可见。已发现无论是狼疮活动的临床表现还是免疫学标志及其治疗与其瓣膜病变的发生和改变无明显的相关性。　　目前，在SLE患者中，动脉粥样硬化得到了广泛的关注，认为它是SLE患病和死亡的重要因素。SLE患者死于心肌梗死的几率是相同年龄和性别的正常人群的近10倍。尸检研究提示，近40%的SLE患者可出现严重的冠状动脉硬化，而普通人群仅有2%。研究还提示高血脂、高血压以及狼疮活动本身是冠状动脉硬化的危险因素。糖皮质激素治疗也可以使血脂升高。而抗疟药可以降低血中胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLAL)的含量。SLE患者中冠状动脉炎很少见，常与动脉硬化性心脏病伴随。6%~12%的SLE患者表现为心绞痛和心肌梗死。　　(1)心包炎：最多见，以干性为多，为纤维素性心包炎，也可有少量积液。主要症状是心前区疼痛和心包摩擦音，或心影增大，心音减弱。　　(2)心肌炎：较常见。可有气短、心前区疼痛、心动过速、心音减弱、奔马律、脉压小，继之出现心脏增大，可致心力衰竭。　　(3)心内膜炎：常与心包炎并存，累及瓣膜时，常见的为二尖瓣，偶尔主动脉瓣和三尖瓣受累，造成瓣膜狭窄或闭锁不全;心内膜炎还可成为感染性心内膜炎的基础。　　(4)心律失常：呈房性、室性期前收缩和快速心率，以及各级房室传导阻滞。　　(5)脉管炎：常见的为锁骨下静脉的血栓性静脉炎，少数可出现冠状动脉炎。　　6.胸膜和肺　　肺及邻近结构在系统性红斑狼疮中也是经常受累的器官，但严重程度可能相对较轻。大约有30%的SLE患者在病程中都会有胸膜的受累，胸膜炎可表现为胸痛或单纯积液而无症状。浆膜炎中胸膜炎比心包炎更为常见。胸膜炎所引起的胸痛可以非常剧烈，需要与肺栓塞或感染相鉴别。无论是有临床表现或仅有放射学异常的胸膜炎中，胸膜摩擦音均不常见。胸膜腔积液的量通常很少并多为双侧。积液通常是清亮的，性质常为渗出液，常规及生化分析可表现为蛋白增高，葡萄糖浓度正常，白细胞总数低于1000/mm^3，其中绝大多数为中性粒细胞或淋巴细胞，而补体水平降低。　　肺脏受累包括肺炎、肺泡出血、肺栓塞、肺动脉高压以及肺减缩综合征。急性狼疮性肺炎是指SLE患者出现急性发热伴有肺部的阴影进程，但需除外感染。其突出表现为胸膜性胸痛、咳嗽、咯血和呼吸困难。弥漫性肺泡出血是急性狼疮性肺炎的表现之一，其死亡率高达50%。临床上可无咯血表现，当血细胞比容持续降低伴肺部浸润影时，应考虑弥漫性肺泡出血的可能性。不超过10%的SLE患者的肺部受累表现为慢性病程，以进行性呼吸困难、干咳、肺底哕音和弥漫性间质病变为主要表现。　　当患者出现进行性气短，而放射学检查无异常，且无明显的低氧血症时，应考虑肺动脉高压的可能。肺功能检查表现为限制性通气障碍及弥散功能降低。多普勒超声及心导管检查可帮助明确诊断。这些患者通常都伴有雷诺现象。必须警惕肺动脉栓塞和(或)多发肺栓塞，尤其是伴有抗磷脂抗体阳性的患者。　　7.血液系统　　SLE可累及血液中任何一种细胞成分，在发病的任何阶段均要监测患者的外周血白细胞、红细胞及血小板等成分，任何一种成分的缺少可能提示SLE的血液系统受累。　　非特异性贫血可出现于近80%的患者，合并免疫性溶血性贫血的患者少于10%，伴有Coombs试验阳性但活动性出血更为少见。超过50%,的患者可出现白细胞减少，以淋巴细胞绝对值的减少较常见;尽管白细胞减少提示某种程度的疾病活动，但是很明显白细胞计数减低的患者很少与其他器官的疾病复发相关，也不能提示患者容易感染。血小板减少可以是轻中度、慢性且无症状，也可以是重度(< 20000/mm^3)及急性发作伴有肠道出血和淤斑。血小板减少可以是疾病活动的唯一表现。此外，血小板减少可以是SLE的初发症状，可早于其他症状和体征多年，故任何年轻女性的自发性血小板减少均应进行SLE的相关检查。SLE的血小板减少很少出现血小板质量的缺陷，因此，危及生命的出血也不常见。　　8.消化系统 消化系统症状是胃肠道血管发生血管炎和栓塞所致。常见的症状有食欲减退、吞咽困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹水和便血等。消化道出血系弥漫性肠系膜炎或弥漫性血管内凝血所致，重者可致死亡。患者常有肝脏肿大。　　9.淋巴网织系统　　约半数患者有局部或全身淋巴结肿大，并以颈部、腋下淋巴结肿大多见，一般无压痛，质软，病理学检查显示慢性非特异性炎症;脾脏可中等度肿大。　　10.眼　　表现为继发于小血管闭塞引起的视网膜神经变性灶，一般是可逆的。常见视盘(视乳头)水肿、视网膜渗出物、眼底出血、玻璃体内出血和巩膜炎等。　　11.外分泌腺　　主要表现为口、眼干燥症状，部分腮腺可肿胀，且与SLE病变活动和缓解相一致。　　三、较少受累的组织器官　　1.胃肠道和肝脏　　胃肠道受累与其他系统受累一样，其临床表现差别很大，但对于大多数患者来说，胃肠道受累不能作为诊断标准。腹膜是SLE累及浆膜的最少见部位。胃肠道受累的症状包括反跳痛、发热、恶心、呕吐和腹泻。SLE累及胃肠道的表现与严重腹部病变或感染鉴别不清时常常需要进行外科干预。SLE患者的腹痛也可由于胰腺炎或肠血管炎所致。肠系膜血管炎可表现为直肠出血。蛋白丢失性肠病非常罕见，但当低蛋白血症、下肢水肿却无蛋白尿时需考虑。　　SLE引起的肝实质病变很少见。然而，转氨酶升高可见于SLE活动期和(或)治疗药物引起，如NSAIDs、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等。在除外药物因素后，持续的肝炎需进行肝活检明确原因。狼疮样肝炎最早在1956年由Beam提出，早期被认为是SLE的表现之一。然而，狼疮样肝炎的患者仅有10%的患者符合SLE的ACR诊断标准，它是从血清学和组织学定义的慢性活动性肝炎的一种亚型。　　2.眼部系统　　眼部受累的最常见部位是视网膜，表现为“棉絮斑”;其次是角膜炎和结膜炎;只有很少一部分患者出现葡萄膜炎或巩膜炎。棉絮斑并非狼疮患者特有，它是由于局灶性缺血引起的病变，最常见于视网膜后部，并常常累及视神经起始段。棉絮斑可呈灰白色、柔软、蓬松的渗出，大小约占1/3视盘。　　四、特殊类型的狼疮　　1.SLE与妊娠　　SLE患者与正常人群的生育与不孕率没有显著差异。然而，病情活动程度与继发性闭经的发生率相关。服用大量激素治疗的患者可出现月经不调，而年龄相关的卵巢早衰多见于服用环磷酰胺的患者。SLE的患者自发性流产、胎死宫内和早产的发生率均高于正常健康妇女。　　与类风湿关节炎患者妊娠时病情减轻不同，妊娠对SLE病情活动的影响可有多种表现。目前主要关注的是妊娠可以影响SLE的临床和血清学表现;同时母体的自身抗体可能会攻击胎盘以及胎儿，导致妊娠失败或获得性自身免疫综合征，如新生儿狼疮。　　SLE病情完全缓解6~12个月后妊娠的结局最佳。最近关于SLE病情活动度对妊娠结果影响的研究提示，妊娠早期及中期SLE病情活动度高可能导致流产及围产期胎儿死亡率升高3倍。而由于研究对象的特点不同以及对复发的定义不同，对于妊娠期间或分娩后SIE的复发率是否增加仍未明确。目前对于复发的定义尚不够准确，常用于评估SLE病情活动度的SLEDAI、BILAG和SLAM，均未结合妊娠时的生理变化，尚未能用于妊娠的SLE患者。复发的定义可能包括典型的皮肤改变、关节炎、非感染性发热、淋巴结肿大、白细胞减少、低补体血症以及抗DNA抗体滴度的升高。脱发、面部或掌部潮红、关节痛、肌肉疼痛、轻度贫血以及疲劳等症状都可能是妊娠过程中正常的生理改变而不能反映疾病活动度。此外，先兆子痫伴随的血小板减少和蛋白尿不能提示SLE病情活动。一项比较妊娠与非妊娠SLE患者的研究提示，两者的复发率相似。尽管有研究提示妊娠SLE患者的复发率可高达60%，但通常复发的程度并不重。总体来说，如果将妊娠时出现所有的异常都归结于SLE，则病情加重率达25%;若只考虑SLE特异的症状，则病情加重率不足13%。　　SLE患者妊娠时母体的危险主要是活动性肾炎和(或)肾功能恶化，而这两者通常在妊娠之前就已经存在。然而，若在妊娠早期初次诊断的狼疮性肾炎，则主要影响胎儿。部分患者可能伴有高血压，尤其是妊娠晚期时出现，需要与先兆子痫鉴别。蛋白尿更能反映狼疮性肾炎的恶化。补体的降低与SLE疾病复发相关，可用于鉴别活动性狼疮性肾炎与先兆子痫或妊娠高血压。活动性狼疮性肾炎和(或)先兆子痫可增加早产和死胎的风险。但若妊娠前肾脏情况稳定(血肌酐<1.5mg/dl及24小时尿蛋白定量<2g)，无论此前是否有严重的组织病理病变或严重的蛋白尿，妊娠过程也可能很顺利。　　2.新生儿狼疮　　这是一种发生于胎儿或新生儿的疾病，是一种获得性自身免疾病，通常发生于免疫异常的母亲。母亲血清中的抗SSA/Ro、抗SSB/La抗体通过胎盘，进而攻击胎儿。最严重的表现是先天性心脏传导阻滞，并且常常是Ⅲ度传导阻滞。胎儿的先天性心脏传导阻滞大多数可在孕16~24周之间发现，其死亡率约20%，且大多数患儿需要植入起搏器。此外新生儿还可出现皮肤受累(红斑和环形红斑，好发于眼、脸部及头皮处，光过敏常见)，肝脏和血液系统受累，都属于新生儿狼疮综合征，并与抗SSA/Ro、抗SSB/La抗体相关。目前的研究认为，这种心脏完全传导阻滞仍是不可逆的，而其他症状是一过性的，大多数在妊娠6个月左右消失。　　3.抗磷脂综合征　　抗磷脂抗体(antiphospbolipid antibody，aPL)是与凝血危险密切相关的，临床上可继发静脉或动脉血栓形成以及胎盘功能不全导致反复流产。除了SLE的临床表现，抗磷脂抗体阳性的狼疮患者与原发性抗磷脂综合征(primary antiphospholipid syndrome，PAPS)患者的妊娠没有明显的不同。如果患者抗磷脂抗体阳性，并具有以上临床特征但没有SLE的其他临床表现，可以将其归为原发性抗磷脂综合征(PAPS)。　　抗磷脂抗体的靶抗原有多种，目前研究显示，最具有特征的是β2-糖蛋白(β2-GP1)，β2-GPI可抑制磷脂依赖性的凝血反应，具有天然的抗凝活性。β2-GPI与阴电荷磷脂的结合，在生理学上起着对凝血链的调节作用。Gharavi AE等的研究结果表明，aPL与β2-GPI-PL复合物的结合，使β2-GPI与磷脂(pbospholipid, PL)结合的异常紧密，导致β2-GPI的作用异常。抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody，aCL)可在阴电荷磷脂存在的情况下通过β2-GPI结合蛋白C(protein C，PtC)，从而导致Pr C功能障碍。其在凝血通路上具有多重抑制作用，因此尚需大规模的临床检测研究β2-GPI的作用。　　4.药物相关性狼疮　　药物相关性狼疮(drug-related lupus，DRL)是继发于一组药物包括氯丙嗪、肼苯达嗪、异烟肼、普鲁卡因胺和奎尼丁后出现的狼疮综合征，除了以上肯定的药物外还有一些潜在的相关药物如苯妥英钠、青霉胺以及金制剂等。ACR没有针对DRL的特殊诊断标准，但这样的患者很少达到SLE诊断标准中的4条。需要确认用药和出现临床症状的时间(如几周或几个月)，停用相关药物，临床症状可以迅速改善但自身抗体可以持续6个月到1年。药物可以诱发DRL但不能加重原发性SLE。与SLE不同，DRL常发生于老年人，女性略多于男性，高加索人比非洲裔美国人更常见。　　药物性狼疮常出现一系列症状，包括全身乏力、低热、急性或隐匿性肌痛。超过80%的患者会有关节痛，关节炎相对少见。胸膜及肺的病变和心包炎常见于普鲁卡因胺相关的狼疮。狼疮性肾炎以及神经精神性狼疮很少出现于DRL。诊断DRL需抗体(ANA)阳性，而不伴有临床症状的ANA阳性不够诊断DRL的条件，也没有停药理由。 DRL典型的ANA的核型是弥漫均质型，表示自身抗体结合到由DNA和组蛋白组成的染色质上，抗ds-DNA抗体和抗Sm抗体常为阴性。

　　诊断检查：　　一、实验室检查及辅助检查　　表现为白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞绝对计数减少，T、B细胞下降，红细胞、血小板减少，红细胞沉降率增快，尿常规有蛋白尿、血尿、管型尿，24小时尿蛋白定量为判断SLE病情活动的重要指标。丙种球蛋白明显升高，清蛋白减少，冷球蛋白阳性。肺功能、胸部X线检查异常。心电图、超声波检查异常。　　抗核抗体(ANA)阳性率为90%，滴度>1:80时有诊断意义，病情好转后滴度常不易下降。抗双链DNA(dsDNA)抗体滴度与病情活动相平行，是判断SLE病情活动的指标之一。采用对流免疫电泳检测抗生理盐水可提取性核抗原(ENA)抗体时，抗核内核糖核蛋白(nRNP)抗体、Sm抗体两者阳性率分别为20%～25%及35%～40%，抗SS—A和抗SS—B抗体阳性率分别约39%及13%。抗dsDNA抗体及抗Sm抗体阳性时常提示有肾脏损害。SLE患者还可检测到抗红细胞抗体、抗心磷脂抗体等多种自身抗体，血清总补体、C3、C4下降。循环免疫复合物水平升高。补体亦可作为判断SLE病情活动的指标之一。　　(一)常规化验　　1.血常规 系统性红斑狼疮常伴有白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少及溶血性贫血。部分SLE患者可以表现为不明原因的血小板、白细胞减少，或表现为急性溶血。临床应高度警惕。　　2.尿液检查 尿蛋白阳性(试纸检测或24小时超过500mg)、红细胞尿(>5个RBC/高倍视野)、脓尿(>5个WBC/高倍视野)或管型尿(>1个管型/高倍视野)均有助于诊断。另外，最近一项研究显示狼疮性肾炎患者尿中血管性假血友病因子(vWF)水平增高，尿中增高的vWF可能来自损伤的肾内皮细胞，反映了狼疮肾炎中免疫介导的炎症。　　3.急性时相反应物 血沉(ESR)的增快多出现在狼疮活动期，而稳定期狼疮患者的血沉大多正常或轻度升高。多数研究显示，在SLE患者中，血清CRP水平可呈现正常或轻度升高;当CRP水平明显升高时，往往提示SLE合并感染的可能。但近来也有研究显示，CRP升高也可能与SLE的病情活动有关，且有研究提示可能与SLE合并动脉硬化关系更为密切，应注意鉴别诊断。　　4.补体系统 系统性红斑狼疮患者体内的抗原抗体反应会消耗补体，因此，补体(CH50、C3、C4、Clq)水平减低对SLE的诊断有参考意义，同时对判断疾病活动性有一定价值。有研究显示，低补体血症在SLE患者中的发生率为62%，且与疾病活动性相关。补体裂解产物C3a和C3b水平升高均见于病情活动的患者，且在近40%的患者中可预测临床发作。此外，补体C1q的基因缺陷可能与SLE的发病有明显的相关性。　　5.免疫球蛋白 免疫球蛋白(immunoglobulin,lg)是一组具有抗体样活性及抗体样结构的球蛋白，分为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE等五类。系统性红斑狼疮患者体内可产生多种自身抗体，其免疫球蛋白可表现为多克隆的升高，严重时表现为高球蛋白血症。患者的球蛋白明显升高以及伴低蛋白血症会导致血浆白球比例倒置。蛋白电泳可显示球蛋白明显升高，特别是γ-球蛋白的升高较为显著。　　6.自身抗体：是机体针对细胞的各种成分产生的相应抗体的总称。约有90%以上的患者为阳性，荧光染色的核型一般分为均质型、斑点型、核仁型及周边型，后一种核型在其他疾病几乎不见发生，故对SLE的早期诊断很有帮助。　　(1)抗核抗体(ANA)：对SLE的敏感性为95%，是目前最佳的SLE筛选试验，如多次为阴性，则SLE的可能性不大，目前本试验已代替了狼疮细胞检查。由于可见于多种结缔组织病和其他慢性炎症，故对SLE的特异性较差，仅约65%。血清效价≥1：80者，对结缔组织病的诊断有很大的意义。　　(2)抗双链DNA(dsDNA)抗体：SLE活动患者为阳性，其滴度升降与病情活动相平行。特异性高达95%，敏感性仅70%，对确诊SLE和判断狼疮的活动性参考价值大。本抗体滴定度高者常有肾损害。SLE的一种具有高度特异性的标志(3)抗S m抗体：为一种抗酸性核蛋白的抗体，是SLE的一种具有高度特异性的标志抗体，约25%～30%的患者为阳性，有报道急性期患者阳性率可达70%。此抗体一般仅出现于SLE，故对早期诊断很有价值。特异性高达99%，但敏感性仅为25%，在SLE不活动时亦可阳性，故可作为回顾性诊断的重要根据。　　(4)抗RNP抗体：阳性率约40%，对SLE特异性不高，其他结缔组织亦会阳性。　　(5)抗SSA(Ro)：阳性率约30%，特异性低，在ANA阴性SLE、合并干燥综合征者、老年人或新生儿狼疮、本抗体均可阳性。　　(6)抗SSB(La)抗体：阳性率约10%，特异性低。　　(7)抗：Rib-P(rRNP)抗体：即抗核糖体P蛋白抗体，阳性率约15%，特异性较高。阳性者常有狼疮神经系统损害。　　(8)抗磷脂抗体：阳性率约50%，包括狼疮抗凝物质、抗心脂抗体、梅毒试验假阳性，其抗原均为磷脂。有此抗体者，容易发生动脉与静脉的血栓形成、习惯性流产、血小板减少，称为抗磷脂综合征。　　(9)其他自身抗体：包括抗组蛋白、抗红细胞膜(与溶血有关)、抗血小板膜、抗淋巴细胞膜、抗神经元(与狼疮脑损害有关)等抗体均可阳性。此外，约15%的患者血清类风湿因子阳性。　　7.狼疮带试验(LBT)：SLE阳性率约为70%，特异性很高，因其在无皮损的曝光或非曝光的正常皮肤亦可出现阳性，故对确诊无皮损的SLE也有价值，并可估计病情的活动及预后。各型红斑狼疮LBT结果比较如下。　　(二)其他辅助检查　　X线、B超、CT、MRI等检查有助于对胸膜、肺、心脏、腹部以及脑部病变进行判断。近期国内有研究显示，原发性SLE中枢神经系统病变患者的MRI检查主要表现为脑皮层下斑点状和片状病变、脑梗死、出血、基底节区对称片状病变、桥脑中央髓鞘溶解症和脑萎缩。脊髓受累表现为横断性脊髓炎、纵行性脊髓炎等。片状病灶的患者临床更易发现定位体征。说明MRI检查有助于明确病变性质，更准确的评估病情和预后，从而指导和评价疗效。　　二、诊断　　本病的诊断主要依靠临床特点和实验室检查，尤其是自身抗体的检测有助于诊断及判断病情。出现多系统损害的临床表现伴有自身免疾病的证据(如自身抗体阳性、免疫球蛋白升高及补体减低等)者，应考虑SLE的可能。　　1.SLE诊断标准 1997年美国风湿病学会针对其于1982年提出的系统性红斑狼疮分类标准进行了修订。比较两种诊断标准的区别，1997年的标准中取消了原有的狼疮细胞阳性及梅毒血清试验假阳性，增加了抗磷脂抗体阳性(包括抗心磷脂抗体或狼疮抗凝物阳性或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性三者之一)。但是，该标准对早期、不典型病例容易漏诊，应予以注意。对于有某些症状或实验室异常而不符合本病诊断的患者，应随访观察。　　系统性红斑狼疮分类标准(1997年修订，美国风湿病学会)：　　(1)颊部红斑。　　(2)盘状红斑。　　(3)光过敏。　　(4)口腔溃疡。　　(5)关节炎。　　(6)浆膜炎：胸膜炎或心包炎。　　(7)肾损害：持续性蛋白尿(>0.5g/d或+++以上)，或管型尿(红细胞，血红蛋白，颗粒、管状或混合型)。　　(8)神经系统异常：抽搐或精神症状。　　(9)血液学异常：溶血性贫血或白细胞减少(<4.0×10^9/L)或淋巴细胞减少(<1.5×10^9/L)或血小板减少(<10.0×10^9/L)。　　(10)免疫学异常：抗ds-DNA阳性或抗Sm抗体阳性或抗心磷脂抗体阳性(①IgG或IgM抗心磷脂抗体阳性;②狼疮抗凝物质阳性;③梅毒血清试验假阳性>6个月)。　　(11)抗核抗体阳性。　　先后或同时符合以上四项或四项以上者可诊断系统性红斑狼疮。　　2.狼疮性肾炎(Lupus nephritis, LN)的诊断 狼疮性肾炎是SLE的常见表现。一般认为当确诊为SLE，又存在“肾炎”表现时可确诊狼疮性肾炎，具体标准有2个。　　(1)标准A：当存在下述指标之一时，可诊断为狼疮性肾炎。①肾活检证实为狼疮性肾炎;②在1年的病程中Ccr下降了30%。③24小时尿蛋白定量大于1g。　　(2)标准B：不存在标准A，具备下述4项标准的3项，才可诊为狼疮性肾炎。　　①白蛋白小于3g/dl;②持续性++~++++的蛋白尿;③尿中可见颗粒、透明、腊样或红细胞管型;④尿中RBC持续性大于5个/高倍镜视野。　　无论是用上述哪个标准，都必须要除外其他疾病，如糖尿病肾病、高血压及感染等因素引起的肾病。　　3.系统性狼疮活动性及复发性指标 各种临床症状，特别是新近出现或近期加重的临床症状，均可提示狼疮疾病活动的可能，多数实验室指标也与病情活动有关。目前国际上常用的几个SLE活动判定标准包括：SLEDAI(Systemic LupusErytheumatosus Disease Activity Index),SLAM(Systemic LupusActivity Measure) ,ECLAM( European Consensus Lupus ActivityMeasure)及OUT(Henk Jan Out score)等，其中以SLEDAI最为常用，其总分为105分，但是判定疾病活动性的积分在10~20分以上不等，积分值越高病情活动越明显。　　由于SLEDAI积分具有一定的复杂性，在临床的实际工作中，常常根据患者的近期的临床表现，如疲劳程度、关节疼痛的变化、皮疹的改变以及有无其他新出现的各种症状和体征，结合临床常规的实验室检查，如血沉加快、白细胞或血小板的降低、抗dsDAN抗体的滴度升高以及补体的下降，考虑有无系统性红斑狼疮活动的可能时，应进行SLEDAI积分评价疾病活动的程度。　　鉴别诊断：　　对青年妇女，有原因不明的低热、关节酸痛、乏力、白细胞计数减少时，应注意皮疹和光敏等现象，并进一步做抗体检查。目前，一般仍采用1982年美国风湿病学会修订的SLE分类标准作为诊断SLE的参考标准。内容包括：①蝶形红斑;②盘状狼疮;⑧光敏;④口腔溃疡;⑤关节炎;⑥浆膜炎;⑦出现癫痫等精神神经症状;⑧尿蛋白定量每天超过0.5 g或有细胞管型;⑨血液学异常.主要表现为白细胞、红细胞和血小板减少等溶血性贫血改变;⑩免疫学异常，包括红斑狼疮(LE)细胞阳性、抗dsDNA抗体滴度异常、抗Sm抗体阳性;抗核抗体阳性。ll项中同时或相继出现任何4项阳性即可以诊断为SLE。　　奉病有时须与皮肌炎、硬皮病、风湿热、类风湿关节炎桐鉴别。　　需要鉴别的疾病有：　　1.药物诱发狼疮综合征　　临床表现与SLE相似，但症状往往较轻，极少引起肾炎及中枢神经系统损害。抗dsDNA抗体、抗Sm抗体多阴性，补体值多正常。临床症状在停药后多可消失。　　2.幼年型类风湿关节炎　　尿常规多无异常，ANA低效价或阴性.dsDNA阴性，心脏病变轻，易发生关节畸形。　　3.慢性肾小球肾炎　　无皮损的SLE伴肾损害时应与之鉴别，但多无免疫学检查异常(dsDNA抗体、抗Sm抗体、ANA等)，且血小板及白细胞多不减少。　　4.混合性结缔组织病　　除具备SLE某些表现外，尚可有皮肌炎或硬皮病的一些表现，高滴度抗nRNP抗体为其特征。　　另外，还应注意与血管炎、硬皮病、皮肌炎、慢性活动性肝炎及血液病等鉴别。

　　系统性红斑狼疮的治疗概要：　　系统性红斑狼疮要避光及消除疲劳。适当休息与锻炼。骨质疏松在长期应用糖皮质激素治疗的患者中很常见。适当的选择治疗方案。抗疟药是狼疮治疗中最普遍应用的药物。溴隐亭是多巴胺的类似物，是选择性垂体前叶催乳素刺激激素的抑制剂。早期诊断和合理治疗是改善SLE预后的关键。　　系统性红斑狼疮的详细治疗：　　治疗原则：　　1.一般治疗　　(1)患者教育。引导和帮助患者真正了解疾病是控制任何慢性病的基础，许多患者已经通过多种信息途径如网络、病友、亲友了解疾病。正确的患者教育和引导对于澄清他们的混乱认识和减轻他们对疾病的恐惧非常重要。此外，合并有抑郁症患者可根据抑郁症类型选用阿米替林、百忧解及黛安神等治疗。　　(2)避光及消除疲劳。疲劳是SLE最常见的表现，它是多因素作用的结果，主要包括伴随疾病如甲状腺功能低下、抑郁症、纤维肌痛综合征及疾病的慢性过程是导致疲劳的主要因素，因此，解除疲劳还需要依赖潜在病因的鉴别。光过敏也可以导致患者疲劳，并且连续的紫外线照射会导致疾病的复发，避光的方法包括避免正午时的过度光照、常规的遮光伞、防晒乳以及防护服。窗户贴膜和荧光罩也可以降低紫外线的照射而减少光过敏导致疾病复发的可能。此外，患者还应警惕药物诱导的光敏感。　　(3)适当休息与锻炼。SLE患者的另一突出特征是由于久坐的生活方式、疾病的慢性过程、精神压抑及纤维肌痛等原因使SLE患者的运动明显减少，导致肥胖、身体虚弱以及影响心脏的健康。因SLE患者的有氧运动能力减低，故使用水疗法和散步等低需氧量的锻炼作为SLE患者非药物治疗方案的一部分。重症活动期患者应卧床休息，缓解期及轻症患者可适当运动或从事非体力性工作。锻炼有助于防止长期类固醇激素治疗造成的肌肉萎缩及骨质疏松。　　(4)预防感染。由于SLE患者体内的免疫功能紊乱以及长期免疫抑制剂的应用，合并感染是很常见的，对于不能解释的发热患者应积极就医，而不要立即想到是狼疮复发。合理的应用糖皮质激素及免疫抑制剂，及时调整剂量和应用时间能够减少感染的风险。　　(5)其他。SLE疾病本身以及对它的治疗措施均会加重心血管疾病的风险。戒烟、减轻体重、适当的锻炼、控制血压以及监测血脂均可以减低心血管疾病发生的风险。　　骨质疏松在长期应用糖皮质激素治疗的患者中很常见。几项研究已证实，在任何人种中系统性红斑狼疮会增加骨丢失的风险，应适当地应用钙剂、维生素D以及双磷酸盐等可预防和治疗骨质疏松。双磷酸盐在妊娠期应用的安全性还不清楚。近来的研究证明维生素D缺乏者SLE患病率较高，因此应当检测正常人群的25-羟基维生素D的水平。　　女性SLE患者还会增加宫颈发育不良以及宫颈癌的发病风险，这种风险的增加部分是由于人类乳头状瘤的慢性感染。近来的一项国际研究项目报道，SLE患者恶性肿瘤的危险性增高，特别是非霍奇金淋巴瘤，这种危险是与疾病本身相关还是与治疗狼疮的药物相关目前还不清楚。　　2.药物治疗 应仔细评估患者的受累器官以及疾病活动的严重程度，适当的选择治疗方案。由于多数药物具有不同程度的不良反应，在SLE的用药过程中要进行不良反应的监测。　　(1)局部制剂。局部应用糖皮质激素也应在免疫调节剂或免疫抑制剂开始起效时逐渐减量或停用。高强度制剂或氟化的糖皮质激素应避免用在面部或溃烂的区域，因为这些制剂可以增加皮肤萎缩或毛细血管扩张的危险。患者可以每周的周一至周五应用，而周末不用。其他的非激素类局部药物，如他克莫司(tracolimus，他罗利姆)或吡美莫司(pimecrolimus)在激素间隔期应用。他罗利姆或吡美莫司软膏已经被FDA批准用于变应性皮炎，它们可以抑制T细胞的增殖以及细胞因子的释放。与糖皮质激素不同，它们不影响角蛋白细胞、内皮细胞和成纤维细胞，因此不会诱导皮肤萎缩。局部的类视色素包括维甲酸和他扎罗汀均具有抗炎及免疫抑制作用，已经被成功用于治疗慢性皮肤型狼疮，常见的不良反应是局部皮肤刺激。　　(2)非甾体类抗炎药(NSAIDs)。非甾体类抗炎药(NSAIDs)可以有效的缓解疼痛，适用于伴有关节炎、肌肉疼痛、胸膜炎以及头痛等表现的患者。可根据药物的价格、疗效以及不良反应选择NSAIDs。这类药物的疗效因个体差异而不同，在狼疮肾炎出现肾功能受损的患者均应避免选择NSAIDs，主要是由于这类药物可抑制环氧化酶(COX)进一步减少肾血流量，并通过减低前列腺素和前列环素维持肾小管的转运功能。选择性和非选择性NSAIDs在肾脏、肝脏以及中枢神经系统的不良反应相似。这些不良反应易与狼疮活动混淆。轻度的或可以逆转的肝酶升高是NSAIDs常见的不良反应。选择性COX-2抑制剂可以降低胃肠道的不良反应，但由于增加了心血管事件发生的危险，在明确的冠心病患者中应避免使用。非选择性NSAIDs抗血小板的作用增加了外科手术过程中以及应用抗凝治疗时的出血风险，因此，在手术期间及需要抗凝治疗的患者应暂停NSAIDs。由于NSAIDs可增加胎儿的动脉导管过早关闭的风险，孕妇应尽量避免使用，特别是妊娠的前3个月。　　(3)糖皮质激素(glucocorticoid，简称激素)。糖皮质激素是各种炎性风湿病的有效治疗药物，能快速缓解SLE的多种表现，可局部使用的糖皮质激素常用于皮肤黏膜病变的治疗。对于轻、中度的SLE，如皮肤病变、关节炎和浆膜炎的患者，可给予中小量的糖皮质激素(相当于强的松5~30mg/d);对于有严重内脏损伤的患者如狼疮肾炎、狼疮肺炎、血液系统异常、中枢神经系统疾病以及系统性血管炎等患者，需要较大剂量糖皮质激素口服相当于1~2mg(kg·d)的强的松用量的其他制剂。当SLE出现危及生命的严重症状时可静脉给予甲基强的松龙(1g)冲击治疗，连续3天。激素的用法主张每日一次晨起给药，伴有狼疮性发热的患者可以先分次口服，病情稳定后改为一次给药。　　对于起效缓慢的免疫抑制剂来讲，全身应用糖皮质激素能够起到“桥梁”的作用，当免疫抑制剂开始起效时或疾病活动性被控制时，糖皮质激素可以逐渐减量至停用，也可使用最小用量(强的松≤5mg/d)或隔日给药维持治疗。逐渐减药的目的是为了减少糖皮质激素的不良反应，常见的有情绪不稳定、青光眼、白内障、消化性溃疡、骨质疏松、骨坏死、感染的危险增加以及库欣综合征。　　(4)抗疟药。抗疟药是狼疮治疗中最普遍应用的药物，在美国，继氯喹和米帕林(奎克林，quinacrine)之后，羟氯喹(HCQ)是应用最多的药物。抗疟药已经普遍作为轻型狼疮治疗的一线药物或基础用药，例如用于保健、皮肤损伤、骨骼肌病变的治疗。HCQ通常以200mg/d作为起始剂量，最大量可以用到200mgBid，或者400mg/d[5~6.Smg/(kg·d)]。HCQ起效比较缓慢，通常需要持续应用6周才会起效，达到最佳效果需要持续应用4个月。氯喹应用的剂量为250mg7d[3.5mg/(kg·d)]，需要3~4周才起效，但比HCQ起效快一些。米帕林(Quinacrine)应用的剂量为100~200m/d[2.Smg(kg·d)]，与氯喹一样能够很快起效。当单独用药治疗效果不佳的时候，我们可以联合应用HCQ(氯喹)和米帕林。　　一项随机对照研究表明，轻型狼疮间断应用HCQ治疗患者的出现复发的几率是持续应用HCQ治疗患者的2.5倍。对以上患者进行长期随访发现，持续应用HCQ治疗，可以降低系统性红斑狼疮的复发率，虽然二者的差异没有统计学意义。另外，HCQ与麦考酚酸酯联合应用1年，可以改善膜性肾病的肾脏损害。有两项研究表明，吸烟可能会影响HCQ治疗盘状红斑、亚急性皮肤狼疮的效果。在同样的有效剂量时，吸烟的患者应用HCQ治疗的效果比不吸烟的患者差一些，这就提示，吸烟的患者对抗疟药的反应差一些。另外，应用HCQ治疗的患者，在戒烟以后，皮肤的症状得到了改善。　　抗疟药的胃肠道不良反应是最常见的，但可以通过减少其剂量以降低胃肠道不良反应的发生。患者常见的主诉包括腹痛、恶心、呕吐、腹胀、腹泻。氯喹很少引起胃肠道反应，但其引起视网膜毒性，造成视野受损要比HCQ多发。HCQ和氯喹联合应用应当慎重一些，因为二者的联合应用可以提高视网膜病变的发生率。其他视觉的症状包括远距离视物不清、阅读受限、畏光、闪光感。建议将HCQ剂量控制在≤6.5mg/(kg·d)、氯喹控制在≤3mg/(kg·d)、米帕林控制在≤2.5mg/(kg·d)，这样可以将视网膜毒性发生的危险性降到最低。一项长期的随访研究表明，在建议剂量内HCQ应用6年以上的患者，HCQ相关视网膜病变的发生率很低，仅为0.5%。尽管视网膜病变的发生率很低，但患者接受HCQ治疗之前仍需接受眼科检查以评估眼底情况，在用药后应间隔6~12个月进行眼科检查，包括眼底检查、视野检查、视力检查。抗疟药可能引起指甲、胫前、面部的色素沉着，偶尔也可以累及黏膜，特别是暴露于阳光的部位。在氯喹的治疗中，容易出现头发、痣(lentigines)的色素减退。以上皮肤的损伤在停药后都可以逐渐消退。HCQ很少会出现心脏毒性，但是一旦出现了就很严重，目前已有报道，氯喹可以造成心功能不全，虽然只有不到50%的患者有病理依据。老年女性接受长期的抗疟药物治疗出现心脏毒性的风险会升高。　　HCQ具有引起低血糖的作用，这对于那些血糖控制不佳的2型糖尿病患者来讲可以在一定程度上改善他们的血糖水平。对于应用胰岛素治疗的2型糖尿病患者，HCQ可以减少　　胰岛素用量，同时也增加了这些病人出现低血糖的风险。所以，应用HCQ的患者应警惕低血糖事件的发生。另外，由于G6PD(葡萄糖6磷酸脱氢酶)的缺乏，抗疟药的应用可能会引起溶血性贫血，G6PD的缺乏在地中海、中东、非洲、印度地区更多见一些。HCQ在怀孕期间应用是安全的，已经证明，应用HCQ治疗的母亲分娩的孩子，没有出现视网膜毒性。　　(5)硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)。硫唑嘌呤[2~2.5mg(kg·d)]通常用于轻、中活动度的患者，而且可以作为应用CTX治疗的狼疮肾炎以及其他脏器损害的患者维持治疗的药物。硫唑嘌呤是嘌呤的类似物，是巯基嘌呤免疫抑制剂，可以抑制核酸的合成从而影响细胞和体液免疫功能。硫唑嘌呤可以用于怀孕的妇女，尤其是那些应用羟氯喹不能很好的控制病情者。硫唑嘌呤可以通过乳汁排泄，所以哺乳期的妇女应禁用。　　硫唑嘌呤主要的不良反应为急性骨髓抑制，表现为全血细胞减少，这主要发生于巯基嘌呤甲基转移酶缺乏的病人。硫唑嘌呤和别嘌呤(用于痛风治疗)之间的相互作用同样可以引起急性全血细胞减少。所以这种联合应用应避免。另一个常见的不良反应是胃肠道毒性，硫唑嘌呤通过肝脏代谢、肾脏排除，所以需要在肝肾功能正常的条件下应用，并根据患者的肝肾功能调整应用的剂量。　　(6)环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)。环磷酰胺是一种烷化物、免疫抑制剂，可以使DNA、DNA相关蛋白铰链。环磷酰胺主要用于重症狼疮的治疗，包括狼疮肾炎、中枢神经性狼疮、肺泡出血、系统性血管炎。1986年美国NIH提出了弥漫增殖型肾小球肾炎治疗的金指标，研究结果显示，糖皮质激素联合CTX的冲击治疗(静脉给予0.5~1g/m2)肾损害的效果优于单纯应用激素的患者，但是与激素联合硫唑嘌呤(AZA)治疗组相比，没有统计学差异。目前比较关注短疗程和(或)小剂量的CTX治疗狼疮肾炎，对于降低药物不良反应的发生率是一个值得研究的话题。　　CTX的不良反应主要包括恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制、增加感染及膀胱癌等风险。国外的研究证实，CTX可以增加宫颈上皮内瘤变、宫颈发育不良的发生率，但国内的报道不多。恶心、呕吐可以通过应用止吐的药物减轻，例如枢丹、安万特。白细胞减少与CTX的剂量是相关的，应在冲击治疗后的8~12天复查血常规。绝经主要是CTX的性腺毒性所致，这是CTX主要的不良反应之一。对于女性是否出现卵巢衰竭的关键因素是CTX开始治疗的年龄以及CTX的累积治疗剂量。在妊娠和哺乳期禁止应用CTX。　　(7)吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF，骁悉)。MMF是麦考酚酸的前驱药物，可以抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶、淋巴细胞增殖以及T、B细胞的功能。MMF已经被广泛地应用于预防肾脏异体移植后排斥反应。许多研究和小型对照试验已经证实了MMF治疗狼疮肾炎是有效的。最近的一项随机、开放的研究表明，MMF在短期的诱导缓解阶段具有与静脉CTX相同的疗效，但安全性更好。MMF是否能够改善狼疮肾炎的预后目前仍未知。MMF可以用于狼疮性肾炎的治疗，尤其是育龄女性出现了停经等症状的时候。MMF是否能够安全的用于妊娠期间，仍缺少足够的数据。因此，在孕期及哺乳期应避免应用。　　不良反应主要包括，胃肠道不适，如恶心、腹胀、腹泻、全血细胞减少和感染的风险增加。胃肠道反应可以通过减少MMF剂量而减轻。　　(8)来氟米特(leflunomide，LEF)。LEF是治疗类风湿关节炎的有效药物，可以抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，二氢乳清酸脱氢酶是一个嘧啶合成的关键酶，因此可以降低T细胞、B细胞的增殖。一个小型的研究表明，LEF在狼疮患者中可以有很好的耐受。由于没有肾脏毒性，主要通过肝脏、胃肠道代谢，LEF与环孢素或者MTX相比，更能受到肾功能受损患者的欢迎。但仍需要一些更大的、更长期的前瞻性研究来证明LEF在治疗SLE中的有效性和安全性。　　主要的不良反应为腹泻，这通常可以通过减少LEF用量来改善。其他常见的不良反应包括肝酶的升高、高血压、全血细胞减少。已有报道表明，LEF可以造成亚急性皮肤性狼疮的急性发作，并LEF有致畸作用的。由于LEF的半衰期很长，禁用于已经妊娠或者计划妊娠的患者。在服用LEF期间，不建议患者哺乳。因此，育龄的SLE患者不建议应用。　　(9)甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)。MTX已经是类风湿关节炎治疗的标准用药，很多数据表明了其疗效和安全性。然而，关于MTX用于狼疮的治疗方面，仅有很少的试验证明了在激素减量过程中，MTX可以成功的治疗SLE的活动性皮肤病变和(或)关节受累。　　MTX是二氢叶酸的类似物，可以抑制二氢叶酸还原酶，较小剂量即具有免疫抑制的作用，并且无细胞毒性和抗增殖的效果。常见的不良反应包括，胃肠道不适、黏膜损伤、脱发、转氨酶升高、感染，特别是在剂量较大时容易出现，每周减至7.5~10mg时，不良反应的发生率明显降低。另外，补充叶酸可以减少甲氨蝶呤引起的黏膜溃疡、脱发等不良反应。注射用MTX可以增加其生物利用度，同时还可以减轻胃肠道的不适(恶心、呕吐、腹泻、腹胀)。服用甲氨蝶呤的患者应避免饮酒，因为MTX和酒精联合可以增加肝毒性。MTX诱导的肺部并发症是间质性肺炎，可以发生在治疗早期及后期，需要与感染性肺炎、狼疮肺相鉴别，无论是MTX诱导的肺炎，还是其他原因引起的肺炎，我们都应该暂停使用MTX，MTX已经明确有致畸作用。因此，无论患者是男性还是女性，应该在停用MTX后6个月再考虑妊娠。　　(10)环孢素A(cyclosprin A)。环孢素最初可以抑制T淋巴细胞增殖，并且可以选择性抑制T细胞介导的反应。尽管认为狼疮是由B细胞介导自身免疫反应，但也有证据表明有T细胞诱导的免疫反应。对上述药物疗效不佳者可选用环孢菌素A,用法为1～2.5mg/(kg·d)，连续3~6个月，病(情改善后可逐渐减量，一般应维持到病情缓解后半年。该药的不良反应主要是肝肾损害及血管病变，可引起高血压。用药期间应定期化验血、尿常规、血压及肝功能。有限的数据表明，在妊娠期间应用环孢素不良反应的发生率没有升高。这说明如果利大于弊，环孢素可以继续应用于妊娠期的狼疮患者。由于环孢素可以进入乳汁，所以不建议在应用环孢素期间哺乳。　　大部分的不良反应是剂量依赖性的，并且是可逆的。包括高血压、血清肌酐的升高、肝酶的升高、震颤、多毛症、牙龈增生、胃肠道不适、感染。环孢素可以引起高钾血症、高脂血症、高尿酸血症，可以造成痛风复发。尽管环孢素可以有效的治疗肾病综合征或者膜性肾小球肾炎(WHO Ⅴ型)，长期治疗可以造成肾脏结构的改变，例如间质纤维化、肾小管萎缩。因此，建议规律的控制肾功能和血压。　　(11)其他激素治疗。去氢表雄酮(DHEA)是一种肾上腺皮质激素，具有雄激素活性，临床试验显示其可以治疗轻中度的SLE。最近的一项随机对照研究发现，去氢表雄酮可以预防骨密度降低，对于接受糖皮质激素治疗的SLE患者可以很好的改善骨密度。然而，这些结论并不足以被FDA肯定。此药耐受性好，痤疮是主要的不良反应。达那唑是一种较弱的雄性激素，已经证实在治疗自身免疫性血液系统损害，尤其是血小板减少、溶血性贫血方面具有较好的效果。　　溴隐亭是多巴胺的类似物，是选择性垂体前叶催乳素刺激激素的抑制剂。无论SLE患者有没有高催乳素血症，溴隐亭都可以改善SLE病情的活动度。然而，目前应用溴隐亭治疗仍处于试验阶段。　　(12)沙利度胺。沙利度胺最多的争论主要集中在它的致畸作用。沙利度胺是一种具有抗血管生成作用的免疫抑制剂。虽然确切的作用机制不清，每日50~400mg的沙利度胺治疗难治性慢性皮肤性病变的效果最好，但停药后的复发率较高，可达到68%。另一个常见的不’良反应为外周神经病变，据报道，50%的患者可以出现。神经病变并不是剂量依赖的，在停药或者药物减量后神经病变不可逆。另外的严重不良反应是可以导致下肢深静脉血栓形成，在恶性肿瘤以及狼疮患者中发生率达30%。　　(13)静脉应用免疫球蛋白。静脉应用大剂量免疫球蛋白(IVIG)已经用于治疗低丙种球蛋白血症、难治性血小板减少、川崎病。它的作用机制包括阻断FC段受体、抑制补体、抑制T细胞及B细胞的功能。已有报道，经过IVIG的治疗，使得血小板减少、关节炎、肾炎、免疫状态异常等得到了改善。由于IVIG可以为机体提供一定的保护以对抗感染，所以对于那些免疫功能缺陷同时存在感染的急性SLE患者来说，应用IVIG是一个很好的治疗选择。IVIG以29/kg作为常规剂量，可以分为每天2~5次应用。常见的不良反应包括发热、关节肌肉疼痛、头痛等。无菌性脑膜炎、血栓栓塞很少发生。IgA缺乏的患者在静脉应用免疫球蛋白后将会发生严重的过敏反应，因此，对这些患者免疫球蛋白是禁用的。在应用免疫球蛋白治疗之前检测免疫球蛋白水平，明确患者有无IgA缺乏的情况。高凝状态的患者，例如抗磷脂综合征的患者，应慎用免疫球蛋白治疗，因为这样会增加他们出现血栓栓塞的风险。　　【SLE与妊娠】　　(1).病人在服用泼尼松每日10mg以下，无病情活动12个月以上可妊娠。对已经妊娠而伴有明显狼疮活动者，建议终止妊娠。　　(2).胎盘能产生11β去氢酶，能将泼尼松氧化成无活性的11-酮形式，故母亲服用泼尼松对胎儿无影响，但倍他米松和地塞米松能以活性形式到达胎儿，应避免使用。　　(3).CTX和MTX对胎儿有致畸作用，应避免使用。AZA和CyA可谨慎使用。　　3.其他疗法　　(1)血浆置换。血浆置换是一种有效但是费用较高的治疗方法，可以迅速消除循环的自身抗体以及免疫复合物。同样，也会增加感染、过敏的发生率。对于狼疮患者而言，最常见的血浆置换的指征是血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、抗磷脂综合征、肺出血、冷球蛋白血症、高黏度综合征。如果常规治疗失败，狼疮其他威胁生命的并发症同样也可以用血浆置换治疗。　　(2)免疫分离、自体干细胞移植。对于重症狼疮患者，环磷酰胺是目前治疗的主要用药，但因骨髓抑制等不良反应限制了其应用。近来开展的干细胞移植的机制可能是，在大剂量环磷酰胺的作用下使患者骨髓得到抑制，再通过自体干细胞移植使骨髓再建。另外，应用大剂量环磷酰胺是为了通过彻底破坏自身反应的淋巴细胞从而重新恢复骨髓初始的免疫状态。欧洲一项回顾性研究中，分析了53例难治性SLE，经过免疫分离、自体干细胞移植治疗后，66%的患者SLEDAI评分下降到3分以下。但移植一年后患者的死亡率高达12%。最近一项开放性的研究表明，难治性SLE患者通过异基因自体干细胞移植治疗后，疾病活动度明显下降。但感染和死亡的风险有所增加。　　(3)单纯的免疫分离。应用大剂量环磷酰胺联合粒细胞刺激因子(G-CSF)治疗，而不进行干细胞移植是另一种可以迅速刺激造血的方法，可以改善难治性SLE的临床症状。已有报道显示，用这种方法治疗难治性中到重度狼疮患者可以达到长期完全缓解。由于这些研究不是随机的，因此这个结论只是初步的，仍需要进一步进行随机对照研究来证明。　　(4)血液透析和肾脏移植。血液透析和肾移植可以改善狼疮患者的生存率。除了增加感染的机会，狼疮患者通过透析治疗都可以很好地控制。对于那些进行了肾移植的SLE患者，长期的生存率与非SLE的移植后患者相仿，然而，SLE患者，特别是抗磷脂抗体阳性的患者，血栓相关的并发症发生率有所提高，例如早期移植物血栓形成等。肾移植后的效果通常依赖于进行移植当时患者的临床病情。移植后狼疮肾炎复发的风险大概为2%~30%。　　4.新型疗法 目前国际上治疗SLE的传统药物主要是免疫抑制剂，而新的治疗手段主要目的在于提高疗效的同时降低不良反应的发生率，可通过主要针对狼疮发病机制中的某个特殊阶段进行靶向性治疗来实现。正在开发许多新型疗法并在临床研究阶段中，主要包括以下几个方面：　　(1)B细胞耗竭。美罗华(Rituximab)和依帕珠单抗(epratuzumab)主要作用于特异性的B细胞表面抗原，促使B细胞耗竭。　　Rituximab是一种B细胞表面CD20的单克隆抗体，是第一个通过FDA批准的用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体。最近有研究表明Rituximab可以用于治疗抗肿瘤坏死因子α治疗无效的类风湿关节炎。一些小型临床实验已经证明，Rituximab可以用于治疗难治性SLE。为了达到完全的B细胞耗竭，应用Rituximab的剂量范围可能较大。　　Epratuzumab是针对人类B细胞CD22的单克隆抗体，在一项开放性的Ⅱ期临床研究中，证明了Epratuzumab治疗SLE是有效的。进一步的临床研究还在进行当中。　　(2)诱导B细胞反应缺失或凋亡。阿贝莫司钠(abetimus)盐是双链寡核苷酸的四聚体，可以与DNA反应性B细胞(DNA-reactive B cell)结合，诱导B细胞反应性缺失或凋亡，从而导致循环双链DNA的产生减少。关于SLE肾损害的临床研究表明，abetimus具有较好的耐受性，并且对于持续低水平抗ds-DNA阳性的患者，也可以有效的预防肾损害的复发。　　(3)B细胞生存抑制剂(inhibition of B cell survival)。B细胞活化因子(BAFF)和B细胞刺激剂(BlyS)可以调节B细胞的生存和成熟，是TNF家族的成员之一。贝利单抗(belimumab)是一种B细胞活化因子的单克隆抗体，在动物模型中可以识别BlyS、减少B细胞的增殖和分化，但一项Ⅱ期临床试验却没能证明belimumab的效果。然而，对于抗ds-DNA阳性、C3降低的SLE患者，belimumab可以有效的降低疾病的活动度。因此，需要进一步完善Ⅲ期临床实验来证明其效果。　　(4)抑制协同刺激、相互作用。树突细胞或抗原表达细胞与天然免疫相关，因此在炎症的开始和维持阶段中扮演着重要角色。这些细胞也具有协同刺激、活化初始T细胞的功能。Abatacrpt是一种CTLA4-Ig的融合蛋白，CTLA4-Ig和树突状细胞B7分子(CD80/CD86)结合，可以阻止协同刺激分子CD80/CD86与T细胞表面的CD28分子结合，从而干扰了初始T细胞活化的信号传导以及接下来的B细胞活化。　　B细胞表面的CD20和T细胞的CD40配体(CD40L)之间的相互作用对于B细胞活化和抗体生成是必不可少的。目前，已经在动物模型中研究了阻断CD40-CD40L之间的相互作用。然而，在临床研究没有显示出阻断CD40-CD40L之间的相互作用可以达到治疗的效果。　　(5)细胞因子的阻断和抑制作用。肿瘤坏死因子α抑制剂(如etanercept，infliximab，adalimumab)，已经成功的应用于类风湿关节炎、银屑病关节炎的治疗。一项关于SLE的小型开放研究表明，irliximab可以显著的改善难治性狼疮肾炎的病情。然而，抗肿瘤坏死因子α治疗机制与自身抗体产物相关，特别是抗ds-DNA抗体。尽管RA患者在应用肿瘤坏死因子α抑制剂治疗过程中诱导出现这些自身抗体是很普遍的，但是与狼疮样综合征关系不大。抗肿瘤坏死因子α治疗和许多脱髓鞘类疾病相关。我们需要进行临床对照研究来评价肿瘤坏死因子α阻滞剂应用于SLE的长期的安全性和有效性。抗肿瘤坏死因子仅治疗的抗炎作用提示可以短期应用于狼疮性肾炎的诱导治疗，从而不会受到自身抗体产物的长期影响。　　IL-10是一种细胞因子，它是SLE发病机制中的特有因子。一项小型开放性试验研究了6例狼疮患者应用鼠单克隆抗体来拮抗IL-10，结果表明应用鼠单克隆抗体可以改善皮肤和关节的症状，但所有的患者体内都形成了抗鼠单克隆抗体的抗体。　　IL-6是另一个促炎性细胞因子，它由巨噬细胞和T细胞分泌，具有广泛的生物活性，可以介导免疫调节和自身免疫病中的炎症。它还可以诱导B淋巴细胞最终分化为浆细胞，诱导T淋巴细胞分化为效应细胞。IL-6在狼疮性肾炎中高度表达。在老鼠模型中，虽然IL-6延迟了狼疮性肾炎的发展，但是它促进了病情活动。tocilizumab是一种人单克隆抗体，可以拮抗IL-6的受体(包括膜型受体和分泌型受体)，以阻断IL-6的信号传导。一项关于阻断IL-6的开放性研究正在进行。　　SLE患者的血清中IFN-α是升高的。IFN-α和B淋巴细胞减少、生殖中心分化、抗体形成、浆细胞的形成、树突细胞的活化、狼疮免疫的特点均相关。应用IFN-α治疗可以出现狼疮样表现，从而表明了IFN-α和狼疮的发病相关。IFN-α调节可能成为另一种SLE靶向治疗的方法。　　5.中医疗法：有调节及增强免疫功能，扶正祛邪及抗炎等作用，用于中西医结合治疗。单味中草药有雷公藤、昆明山海棠。中医辨证论治在急性期为毒热炽盛型，治则为清热解毒、凉血养阴，用药有生地、元参、赤芍、石斛、生石膏、知母、白茅根、水生角等。亚急性期为气阴双伤型，治则为养阴补气、活血清热，用药有党参、黄芪、沙参、生地、元参、丹皮、玉竹、莲子心、当归、红花、郁金等。有肾炎及肾病综合征者为脾肾双虚型，治则为温补脾肾、调和阴阳，用药有附子、白术、茯苓、山药、熟地、泽泻、紫河车、党参、淫羊藿、菟丝子等。缓解期可服中成药六味地黄丸。　　预后：　　SLE患者的预后与多种因素有关，包括是否累及重要脏器、损伤程度、是否接受正规治疗及患者依从性等。应注意轻型SLE可因过敏、感染、妊娠生育、环境变化等因素而加重，甚至进入狼疮危象。　　由于医疗科学技术的发展，早期诊断技术日趋完善，糖皮质激素和免疫抑制剂的应用和支持治疗的加强，SLE预后大为改观0 20世纪40年代平均生存时间3.25年;50年代6.5年;80年代以后5年生存率为90%以上;近年来报道10年存活率可达85%，已有不少人生存期超过20年，甚至35年以上。　　影响预后的主要因素主要包括：①早期诊断是改善预后的关键。SLE累及了全身重要脏器，并当出现功能下降时才被确诊，那么不管治疗措施多么有力，可能也无济于事。因此早期诊断非常重要。②早期合理正规治疗是狼疮预后的关键因素，如何正确选用激素，包括给药时间、给药剂量及方法。及时的免疫抑制剂的应用大大改善了狼疮的预后，特别是对狼疮肾炎有极大的影响。③肾脏损害的程度是判断狼疮预后的主要指标，因此肾活检病理检查对于判断预后非常重要，肾衰竭是狼疮死亡的第二大原因。④多系统损害，如肺动脉高压、肺纤维化、脑病、心功能受损等也是影响系统性红斑狼疮预后的因素。激素及免疫抑制剂的广泛应用使死于狼疮的患者越来越少，而死于狼疮并发症的人越来越多。感染是狼疮最常见的并发症，所以如何控制和预防SLE的感染，会很大程度影响狼疮的预后。　　总之，早期诊断和合理治疗是改善SLE预后的关键。

　　系统性红斑狼疮病因概要：　　SLE是一种原发性自身免疫性疾病，女性发病较多。其病因主要为遗传因素、感染因素以及日光和药物等因素。系统性红斑狼疮病的病理学：主要表现为皮肤、肾脏的病变。疾病理可表现为系膜细胞和系膜基质增生、炎细胞浸润、细胞增生、基底膜增厚。。免疫电镜下称为“满堂亮”，是狼疮肾炎所具有的特征性改变(乙肝相关性肾炎可出现类似的病理特征)。　　系统性红斑狼疮的详细解释：　　流行病学：　　SLE是一种原发性自身免疫性疾病，以出现多种抗细胞核成分的抗体和与之相关的临床表现为特征。SLE好发于青年女性，发病高峰年龄为15~40岁，男女发病比例为1：9左右。事实上，从出生到老年期的任何阶段均可发病，幼年和老年性SLE的男女比约为1：20全球的患病率为(30~50)/10万人，约有近50万的欧洲人和25万的美国人患有此病。我国的患病率约为70/10万人。但各地的患病率报道有明显差异，这与患者的种族、社会经济状况以及性别、年龄的不同有关。　　SLE的发病存在一定的家族聚集倾向，患者一级亲属中SLE的发病率明显升高。此外，SLE患者的同卵双生兄妹发病率为25%～50%，而异卵双生子间发病率仅为5%。此外，SLE患者的扩大家族中，可能伴有溶血性贫血、甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜等其他自身免疫性疾病。然而，尽管SLE发生受一定遗传因素的影响，但大多数为散发病例。　　病因：　　(1)遗传因素：小儿遗传因素的影响比成人更常见，同卵孪乍如其一为SLE，另一个发生几率高达25%。患者的HLA-Al、A3、B13、B35、DR2、DR3、DQw4的抗原频率明显增高，而HLA-DQw1、DQw52抗原频率明显降低。补体Clq，Clr、Cls基因的缺陷与SLE、狼疮性肾炎及抗ds-DNA抗体的产生相关，而C2、c4及C3缺陷则与某些轻症狼疮相关。抗Ro/SSA抗体与DR3阳性的新生儿狼疮密切相关。　　(2)感染因素：SLE患者血清中常可见多种病毒抗体滴度增高，从病变组织中可分离出慢病毒相关抗原。目前认为病毒感染可能使自身组织细胞抗原性改变或影响T、B细胞的转化而使自身抗体的产生增加，从而诱发本病。此外，细菌感染，特别是结核杆菌和链球菌感染与SLE发病亦有关。在应用抗结核或抗链球菌治疗SLE伴发活动性结核或链球菌感染时，SLE的症状也常可获得缓解。　　(3)日光和药物等因素：30%～40%的SLE患者伴光敏感，紫外线可使DNA转化为抗原性强的胸腺嘧啶二聚体;而寒冷与外伤亦可引起自身组织细胞的变性，从而刺激机体产生抗体，诱发或加重本病。　　由药物引起或导致SLE活动的约占3%～12%。已肯定有诱发作用的药物有肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、左旋多巴、苯妥英钠、异烟肼等。其诱发机制尚不清楚，可能作为抗原或半抗原引起机体自身免疫反应。　　病理学：　　SLE的主要病理改变为全身性非特异性炎症和血管异常。其中，血管异常包括大血管病变、血管炎以及免疫复合物沉积。　　主要的病理特征包括：①小动脉的“葱皮样”病变(On-ion-skin lesion)，表现为小动脉周围的向心性多层状纤维组织增生。这种病变可见于心、脾、脑、脊髓、血管等组织器官中。②苏木(精)小体(hematoxylin bodies)形成，即苏木紫及嗜伊红染色显示的组织中的高密度均匀蓝色团块。该小体可见于所有脏器，可能是细胞核蛋白接受抗体作用的结果。③Libman-Sacks心内膜炎，即心瓣膜上的无菌性疣状增生或赘生物，这种病变尤常见于抗心磷脂抗体阳性者。④血管炎，常见中、小血管壁的免疫球蛋白及补体沉积、纤维蛋白样变性，甚至坏死和血栓形成。　　1.皮肤病理变化 表现为表皮一真皮连接处炎症反应和退行性变，其中基底层和生发层是主要受累部位。免疫荧光检查可见颗粒性IgG和补体呈带状沉积于上述病变部位。此外，坏死性血管炎也可是引起皮肤病变的原因之一。　　2.肾脏病理变化 肾脏受累是SLE最具特征的病理改变，狼疮肾炎病理特点有助于其疾病分期，但不同患者的疾病状态存在较大的个体差异，疾病的严重程度和病理类型也不尽相同。　　免疾病理可表现为系膜细胞和系膜基质增生、炎细胞浸润、细胞增生、基底膜增厚及IgG、IgA、IgM、补体C3以及C1q在肾小球毛细血管壁的广泛沉积，免疫电镜下称为“满堂亮”，是狼疮肾炎所具有的特征性改变(乙肝相关性肾炎可出现类似的病理特征)。　　2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN7RPS)公布了新的狼疮肾炎(lupus nephritis, LN)病理分型的修订版。　　该分型与1974年、1982年、1995年的版本相比，其主要差异在以下4个方面：①新的分型将1974年WHO分型中的光镜、免疫荧光、电镜均无异常的所谓Ⅰ型狼疮肾炎去掉，即去除了1982年分型中的Ⅰa型。以光镜正常，但免疫荧光和电镜可见系膜区免疫复合物沉积的微小系膜性LN作为Ⅰ型狼疮肾炎(LN)。②各分型的界定更加明确和细化。由局灶性或弥漫性、节段性(S)或球性(G)、活动性(A)或慢性(C)的不同指标构成了评估LN(尤其是Ⅲ、Ⅳ型)程度的3个角度，对患者的预后判断和治疗选择提供了更有价值的指导信息。③鉴于原有Ⅴ型(即膜性)狼疮肾炎的特殊性，采用1995年的修订意见，即取消了1982年分型中的Ⅴc型(合并为Ⅲ型)和Ⅴd型(合并为Ⅳ型)，明确了应予以分别诊断。④明确了Ⅵ型狼疮肾炎(晚期的硬化性LN)的内涵：≥90%以上的肾小球表现为球性硬化，且不伴残余的活动性病变。提示归为目前Ⅳ型的弥漫性球性硬化性LN，可能仍然有药物干预的价值。　　3.其他病理改变 SLE其他病理改变与全身性炎症之间的关系尚不明确。SLE患者中包括无心血管危险因素的女性患者，其动脉硬化、中风和心肌梗死的发生率明显增高。激素诱导的代谢紊乱、高血压或者慢性炎症负荷导致的血管损伤都可能参与上述病变的发生。此外，慢性重症患者的骨坏死及神经退行性变可能与血管病变、药物不良反应以及长期的免疫损伤有关。　　动静脉血栓形成等相关的血栓性血管病变也是SLE常见的病理表现，虽然炎症是常见的促凝因素，但是自身抗体所致的免疫反应可能也是血栓事件的促发因素之一。该类抗体为一组特异性抗体，包括抗磷脂抗体、抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物等多种抗体，部分抗体可能直接与磷脂结合发挥作用，但大多数抗体与血清中β2-糖蛋白1结合，而β2-糖蛋白1可与脂类形成脂蛋白复合物，促发血栓的形成。此外，SLE患者血管病变可能与其内皮细胞黏附性增加有关。　　SLE的其他器官和系统病变常表现为非特异性的炎症和脉管炎，但这类病理改变往往极其微小。例如SLE患者伴中枢神经系统受累者常病情危重，但是其典型的病理改变为皮质区微梗死灶和轻度退行性或增生性血管病变，炎症和血管炎性坏死罕见。SLE患者还可表现为无症状性的心包、心肌以及心内膜等部位的局灶性病变。疣状心内膜炎，即利一萨心内膜炎是典型的SLE心脏病理改变，以免疫复合物、炎细胞、纤维蛋白及坏死物碎片聚集生成疣状赘生物为其特征，二尖瓣区常见。　　发病机制：　　1.疾病易感性 研究显示，遗传决定的免疫异常导致SLE的发生，内源或外源性因子是其促发因素。尽管遗传决定患者的疾病易感性，但是SLE是一种多基因病，且不同个体间包括了多种易感基因组合。目前，SLE遗传易感性的研究主要以SLE相关基因的多态性研究和同卵双生以及复杂家系的基因谱扫描为基础。尽管这些方法使我们发现了一些SLE疾病相关的染色体区域，但是这些基因的具体位点和功能还不明确。此外，不同患者因其种族等不同，疾病相关的染色体区域也存在差别。其中主要组织相容复合物(MHC)是研究最多的分子之一。SLE与HLA-Ⅱ类分子基因多态性的研究发现，HLA-DR2和HLA-DR3分子及其各亚型与SLE的发生显著相关，该类基因阳性的患者SLE发生风险较基因阴性者高2~5倍。值得注意的是，HLA基因存在扩展基因型，HLA-Ⅱ类分子与其他SLE易感基因之间存在连锁不平衡，这些使得MHC相关性的分析变得十分复杂。此外，免疫系统相关基因中MHC表达丰富，单一MHC-Ⅱ分子可能并不能完全解释其在SLE发病中的特异性作用。　　在其他的MHC系统中也存在遗传学异常，固有的补体缺陷可影响SLE疾病易感性。与MHC -Ⅰ/Ⅱ类分子类似，SLE患者可表现为补体(特别是C4a和C4b)的基因多态性和C4a分子缺陷(无效等位基因)。约80%的SLE患者含有与种族无关的C4a无效等位基因，而含纯合C4a缺陷的个体SLE发病的风险显著增高。由于C4a无效等位基因是含有HLA-B8和HLA-DR3标记的HLA分子表型的一部分，因此，这些疾病易感的Ⅰ类和Ⅱ类分子可能与补体缺陷之间存在连锁不平衡现象。此外，SLE还与C1q、C1r/s和C2缺陷具有一定的相关性。　　多数的研究认为，SLE患者存在广泛的免疫复合物沉积和补体消耗增加，使患者血清中的补体明显降低。而SLE患者补体的固有缺陷与其发病有一定的相关性是近年来的又一新理论，补体缺陷和活性降低可使其清除外源性抗原和凋亡细胞的功能受损，从而导致疾病的发生。体内和体外的研究结果显示，凋亡细胞的清除主要包括细胞和体液两种途径，补体系统也参与了该过程。Clq与凋亡细胞结合，促进补体在细胞清除过程中的作用。补体缺陷时，凋亡细胞可持续存在进而刺激机体免疫应答。动物实验也显示，C1q基因敲除小鼠表现为血清中高滴度抗ds-DNA抗体、肾小球肾炎及组织中凋亡细胞增加。清除系统中其他成分(如IgM、DNA酶)受损，也可导致免疫系统异常。　　2.免疫细胞紊乱 SLE患者自身抗体的产生与T细胞、B细胞和单核细胞等免疫细胞系统紊乱有关。免疫细胞紊乱促进B细胞活化和高反应性，从而导致高球蛋白血症、抗体产生细胞增加以及机体对自身和外来抗原的过度应答。T细胞和B细胞紊乱还可表现为异常的免疫耐受，正常人体内可产生抗ds-DNA抗体的细胞常通过失能或免疫清除而对自体抗原产生耐受，但在SLE患者或动物模型体内，其前体细胞将持续存在并刺激机体产生高亲和力的自身抗体。　　基因芯片和分子生物学技木研究显示，外周血中干扰素基因标记与抗DNA抗体和抗RNP抗体相关，该抗体与相应核酸结合形成的免疫复合物通过与TLR或其他受体结合，可刺激机体IFN-α的分泌。　　SLE患者体内抗ds-DNA抗体滴度显著升高，其抗ds-DNA抗体可变区存在体细胞高频突变，增加了DNA的结合活性和与ds-DNA结合的特异性，可见抗ds-DNA抗体是一种抗原特异性受体驱动的自身抗体。以往研究证实，哺乳动物DNA具有较低的免疫原性，但是SLE患者DNA却可促进机体自身抗体产生，提示SLE患者存在某种独特的机制可对DNA产生免疫应答，或通过某种机制使SLE患者体内的DNA抗原性增强(如凋亡细胞表面的凋亡滤泡或核小体)。虽然SLE患者和动物模型的研究提示，核小体是SLE疾病发生的促发抗原，但是细菌或病毒DNA可能在免疫反应的发生中发挥一定的作用。细菌DNA具有特征性核酸基序，可直接刺激TLR，并具有潜在的免疫辅助特性，可能诱导易感个体产生抗DNA抗体。　　抗核成分抗体可与核蛋白不同区域的多种独立抗原决定簇结合，证实了“抗核抗体产生是抗原驱动性反应”的假设。更重要的是，抗核抗体与抗原的这种结合方式也提示，分子模拟可能并不是SLE发病的唯一机制，因为如果抗核抗体的产生源于分子模拟的话，那么该抗体会与外来抗原同源的自身抗原特异性部位结合，而不会与整个自身抗原分子结合。在SLE的发病过程中，外来抗原的交叉反应促发免疫应答，而自身抗原维持了ANA的持续产生。研究显示，SLE患者EB病毒感染发生率明显高于对照组，这为“感染在SLE发病中发挥作用”这一理论提供了很好的依据。　　SLE遗传学和各型ANA产生的相关研究提示，T细胞在SLE发病中发挥重要作用。在狼疮动物模型中，应用单克隆抗体清除辅助性T细胞可减少模型鼠自身抗体水平和SLE相关临床表现。SLE的抗原多为复合物形式，如核小体是由多种蛋白和核酸成分组成。由于SLE抗原的这种特性，其辅助性T细胞在抗体产生过程中的作用也有其独特之处。SLE抗原成分可通过多价结合以促进B细胞活化，非特异性活化T细胞也可对免疫应答提供辅助信号。反之，特异性Th细胞可与B细胞共同作用，诱发针对复合物上某一蛋白抗原决定簇特异性的免疫应答。　　3.诱发因素 遗传因素和体液微环境提供了SLE易感背景，但是SLE的发生或病情活动可能与环境或其他外源性刺激有关。其中，感染是重要影响因素之一，可通过分子模拟和影响免疫调节功能而诱导特异性免疫应答;应激还可通过促进神经内分泌改变而影响免疫细胞功能;饮食可影响炎性介质的产生;毒品包括药物，可调节细胞反应性和自身抗原的免疫原性;紫外线照射等物理因素可导致炎症和组织损伤。这些诱发因素对不同个体的损伤存在很大差异。　　许多SLE患者在临床症状出现前数年即可出现血清的异常改变。从发病机制来说，SLE是进展性疾病，首先表现为自身抗体产生，之后在某种因素的刺激下出现临床症状。后天的诱发因素可以导致自身抗原释放和免疫复合物形成，并促发细胞因子产生。