临床表现　　潜伏期4～46d，一般为7～14d，以2周多见。典型病例病程中有发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期的5期经过。非典型和轻型病例可以出现越期现象，而重型患者则可出现发热期、休克期和少尿期之间互相重叠。　　一、发热　　常为稽留热和弛张热，持续3-7天，少数时间较长，伴有中毒症状：三红(颜面、颈、上胸红)，三痛(头痛、腰痛、眼眶痛)及肠胃道症状。　　二、充血、出血和外渗体征　　皮肤充血如醉酒，出现三红(颜面、颈、上胸红)，眼结膜充血、水肿和出血，眼睑和球结膜水肿，重者球结膜突出如水泡称为“鱼泡眼”。软腭部充血和有出血点，腋下、胸背部皮肤有出血，形如搔抓样和条痕样，重症患者可有浆膜腔积液、腔道出血、脑水肿等神志改变。　　三、肾脏受损　　发病初即有少尿倾向，重患者无尿，发展成为急性肾衰，可见蛋白尿、血尿，部分见膜状物、管型，随病情发展出现高氮质血症的多尿，重者尿量可达l万毫升以上。　　四、典型患者有五期经过　　1.发热期：起病急骤、畏寒发热，—般在38.5℃~40℃之间，热型以弛张热及稽留热为多;—般持续5～6天。发热高、持续时间长为重症表现。随着体温升高，全身症状有加剧现象。同时伴有全身疲乏、头痛、腰痛和眼眶痛、腹泻。发热2～3天后，病人颜面、颈、上胸部有明显充血，似酒醉貌。出血点常见于软腭、腋下、胸背等处。常排列成条索状或抓痕状。肾区叩击痛，尿中有蛋白、红、白细胞及管型。　　2.低血压休克期：在病程的第4～6天体温下降或热退时出现。轻者仅有血压偏低，重者出现休克。—般持续1～3天。　　3.少尿期常继低血压休克期而出现，亦可与低血压休克期重叠或由发热期直接进入此期。与休克期重叠的少尿，应和肾前性少尿相区别。一般以24小时尿量少于500ml为少尿，少于50ml为无尿。少数患者无明显少尿而存在氮质血症，称为无少尿型肾功能衰竭，这是肾小球受损而肾小管受损不严重所致。　　少尿期一般发生于病程的5～8d。持续时间短者1d，长者可达10余日，一般为2～5d。少尿期的主要表现是尿毒症，酸中毒和水、电解质紊乱。严重患者可出现高血容量综合征和肺水肿。临床表现为厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻，常有顽固性呃逆并出现头晕、头痛、烦躁、嗜睡甚至昏迷、抽搐。此期一些患者由于DIC、血小板功能障碍或肝素类物质增加而出血现象加重。表现为皮肤瘀斑增加、鼻出血、便血、呕血、血尿或阴道出血、少数患者出现颅内出血及其他内脏出血。酸中毒表现为呼吸增快或库斯毛尔深大呼吸。水钠潴留则使组织水肿加重，可出现腹水和高血容量综合征，表糖为体表静脉充盈，脉搏洪大，脉压差增大，脸部胀满和心率增快。电解质紊乱如低血钠高血钾时可出现心律失常或脑水肿。　　4.多尿期：此期为新生的肾小管吸收功能尚未完善，此外尿素氮等潴留物质引起高渗性利尿作用，使尿量明显增加。多数患者少尿期后进入此期。亦有从发热期或低血症期转入此期者。多尿期一般出现在病程的9～14d。持续时间短者1d，长者可达数月。 根据尿量和氮质血症情况可分以下三期：　　①移行期：每日尿量由500ml增加至2000ml，此期虽尿量增加但血尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)等反而上升，症状加重，不少患原因并发症而死于此期，宜特别注意观察病情。　　②多尿早期：每日尿量超过2000ml氨质血症未见改善，症状仍重。　　③多尿后期：尿量每日超过3000ml，并逐日增加.氨质血症逐步下降，精神食欲逐日好转。一般每日尿量可达4000～8000ml.少数可达15 000ml以上。此期若水和电解质补充不足或继发感染，可发生继发性休克，亦可发生低钠、低钾症状。　　5.恢复期：一般在病程第4周开始恢复，尿量逐渐正常、精神、食欲好转。但部分病人仍有衰弱无力、头晕、腰酸等症状，持续1~2个月不等。　　五、并发症　　主要有脑出血、急性心力衰竭、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、高血容量综合征、电解质紊乱等。　　根据发热高低、中毒症状轻重和出血、休克、肾功能损害的严重程度，本病可分为5型。　　①轻型：体温39℃以下，中毒症状轻，除出血点外无其他出血现象，肾损害轻，无休克和少尿。　　②中型：体温39～40℃，中毒症状较重，有明显球结膜水肿，病程中收缩压低于12 kPa或脉压差小于3.46kPa。有明显出血及少尿期，尿蛋白+++。　　③重型：体温≥40℃，中毒症状及渗出征严重，可出现中毒性神经精神症状。有皮肤瘀斑和腔道出血，休克及肾损害严重，少尿持续5日以内或无尿2日以内。　　④危重型：在重型基础上出现以下情况之一者，如难治性休克、重要脏器出血，少尿超出5日或尿闭2日以上和BUN高于42.84mmoL/L，出现心力衰竭、肺水肿，出现脑水肿、脑出血或脑疝等中枢神经并发症。严重感染。　　⑤非典型型：发热38℃以下。皮肤黏膜可有散在出血点，尿蛋白±，血、尿特异性抗原或抗体阳性者。

　　诊断检查：　　依据患者的流行病学史，临床表现及实验室检查结果的综合判断进行诊断，确诊须有血清学或病原学检查结果。　　一.流行病学史：发病在EHF疫区及流行季节，或病前两月内有疫区旅居史，或病前两月内有与鼠类或其排泄物(尿、粪)/分泌物(唾液)直接或间接接触史。　　二.临床表现：　　临床特征包括早期3种主要表现和病程的5期经过。前者为发热中毒症状，充血、出血、外渗征和肾损害。后者为发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期。不典型者可以越期或前三期之间重叠。患者热退后症状反而加重，是与其他感染性疾病不同的特点，有助于诊断。　　三.实验室检查：　　1.常规检查　　外周血白细胞总数逐渐升高，一般3日可达(10～20)×10^9/L，重症患者甚至高达50×10^9/L以上;主要为淋巴细胞增高，可有异型淋巴细胞。血小板明显减少，并有异型血小板。红细胞和血红蛋白在发热晚期和低血压期有明显升高。　　2.尿常规　　病程第2天即可出现蛋白尿，之后可突然出现大量蛋白尿，部分见膜状物，也可见管型、红细胞。　　3.血生化检查　　肾功能、血尿素氮、肌苷在低血压期开始升高，少数患者于发热晚期即有升高，少尿期和多尿早期达高峰，以后逐渐下降。50%以卜患者AⅡ、ASl’升高，少数胆红素升高，发热期可呼吸性碱中毒，休克少尿期可代谢性酸中毒，血钾、钠、钙多减低，少尿期可升高。　　4.凝血功能检查　　发热期即有Ⅶ因子相关抗原减少、血小板减少及其黏附、凝聚及释放功能降低，如出现DIC，早期高凝阶段(凝血时间<3分钟)，其后多在少尿期为消耗低凝阶段，血小板更减少、凝血酶原时间延长、纤维蛋白原F降。继发性纤溶亢进血FDP增加。3P试验阳性。　　5.免疫学检查　　(1)检测特异性抗原：早期用免疫荧光、酶联免疫、胶体金法在周血、尿沉渣细胞可查出。　　(2)检测特异性抗体：IgM和IgG抗体、IgM抗体1：20为阳性，IgG抗体1：40为阳性，病程中滴度上升4倍为诊断依据。　　(3)用PCR法检测汉坦病毒核酸。　　6.其他　　心电图：观察心肌损害、高钾、低钾等。X线：因患者可出现约30%肺水肿、20%胸腔积液及发生继发肺部感染。x线检查为诊断和了解病情变化提供帮助。CT：观察脑出血、脑水肿、肺脏病变等。　　四、.病例分类　　(1)疑似病例：具备1及2.(1)。(2)临床诊断病例：疑似病例加2.(2)，3.(1)，3.(2)。　　(3)确诊病例：疑似病例或临床诊断病例加3.(3)，3.(4)，3.(5)中的任一项。　　五、鉴别诊断：　　应当注意与特殊临床类型病例，如急腹症型、急性胃肠炎型、脑膜脑炎型、肺炎型、大出血型，及其他病毒性出血热的鉴别。

　　流行性出血热的治疗概要：　　流行性出血热可通过进行抗病毒治疗。早期卧床休息，为降低血管通透性可给予路丁，维生素C等。适当给予低分子右旋糖酐静滴，以降低血液黏滞性。低血压休克期的治疗。少尿初期可应用20%甘露醇125 ml静脉注射。多尿后期主要是维持水和电解质平衡，防治继发感染。　　流行性出血热的详细治疗：　　治疗　　抓好“四早一就'(早发现、早诊断、早休息、早治疗，就近治疗)措施及发热期治疗。通过综合性抢救治疗措施，预防/控制低血压休克、肾功能衰竭、大出血(三关)，做好抢救治疗中的护理工作。　　(一)发热期的治疗　　1.控制感染　　发病4天以内患者可应用利巴韦林(ribavirin)1g/d，加入10%葡萄糖注射液中静脉滴注，持续3—5天，进行抗病毒治疗。　　2.减轻外渗　　早期卧床休息，为降低血管通透性可给予路丁，维生素C等。每日输注平衡盐液和葡萄糖盐水l000ml左右。高热、大汗或呕吐、腹泻者可适当增加。发热后期给予20%甘露醇125～250ml静脉滴注，以提高血浆渗透压，减轻外渗和组织水肿。　　3.改善中毒症状　　高热以物理降温为主，忌用强烈发汗退热药，以防大汗而进一步丧失血容量。中毒症状重者可给予地塞米松5～10mg静脉滴注。呕吐频繁者给予甲氧氯普胺(灭吐灵)10mg肌内注射。　　4.预防DIC　　适当给予低分子右旋糖酐静滴，以降低血液黏滞性。高热、中毒症状和渗出征严重者，应定期检测凝血时间，试管法3分钟以内或激活的部分凝血活酶时间(APTT)34秒以内为高凝状态。可给予小剂量肝素抗凝，一般0.5～lmg/kg，6～12小时一次缓慢静注。再次用药前宜作凝血时间检查，若试管法凝血时间大于25分钟，应暂停1次。疗程1一3天。　　(二)低血压休克期的治疗　　1.补充血容量　　宜早期、快速和适量，争取4小时内血压稳定。但要适量，避免补掖过多引起肺水肿、心衰。液体应晶胶结合，以平衡盐为主。切忌单纯输入葡萄糖注射液。平衡盐液所含电解质、酸喊度和渗透压与人体细胞外液相似，有利于体内电解质和酸碱平衡。胶体溶液常用低分子右旋糖酐、甘露醇、血浆和白蛋白。10%低分子右旋糖酐每日输入量不宜超过1000ml，否则易引起出血。由于本期存在血液浓缩，因而不宜应用全血。补充血容量期间应密切观察血压变化，血压正常后输液仍需维持24小时以上。　　2.纠正酸中毒　　纠酸主要用5%碳酸氢钠溶液，可根据二氧化碳结合力结果分次补充或每次60～80ml，根据病情每日给予1～4次，由于5%碳酸氢钠溶液渗透压为血浆的4倍，故既能纠酸亦有扩容作用。　　3.血管活性药和肾上腺糖皮质激素的应用　　经补液纠酸后，升高的血红蛋白已恢复正常，但血压仍不稳定者可应用血管活性药物如多巴胺或山莨菪碱。肾上腺糖皮质激素具有降低毛细血管通透性，减少外渗、减低外周血管阻力、改善微循环作用。此外，能稳定细胞膜及溶酶体膜，减轻休克对脏器实质细胞损害作用，常用地塞米松10～20mg静脉滴注。　　(三)少尿期的治疗　　1.稳定内环境　　①维持水、电解质、酸碱平衡，由于部分患者少尿期与休克期重叠，因此步尿早期需与休克所致肾前性少尿相鉴别，若尿比重>l.20，尿钠<40mmol/L，尿尿素氮与血尿素氮之比>10:1，应考虑肾前性少尿。可输注电解质溶液500一1000ml，并观察尿量是否增加，亦可用20%甘露醇100一125 ml静脉注射，观察3小时，若尿量不超过100ml，则为肾实质损害所致少尿，此时宜严格控制输入量。每日补液量为前1日尿量和呕吐量再加500～700ml，并应根据血钾和心电图的结果决定是否需要适量补充。纠正酸中毒应根据CO，CP检测结果，用5%碳酸氢钠溶液纠正。②减少蛋白分解，控制氮质血症，给予高碳水化合物、高维生素和低蛋白饮食，不能进食者每日输入葡萄糖200—300g，需用20%一25%高渗溶液，必要时可加入适量胰岛素。2.促进利尿　　少尿初期可应用20%甘露醇125 ml静脉注射，以减轻肾间质水肿，用后若利尿效果明显者可重复应用1次，但不宜长期大量应用。常用利尿药物为呋塞米(速尿)，可从小量开始，逐步加大剂量至100～300mg/次，直接静脉注射，4～6小时重复1次。亦可应用血管扩张药如酚妥拉明10mg或山莨菪碱lO～20mg静脉滴注，每日2～3次。　　3.导泻和放血疗法　　无消化道出血者。为预防高血容量综合征和高血钾，可以进行导泻，以通过肠道排出体内多余的水分和钾离子。常用甘露醇25g，每日2～3次口服，亦可用50%硫酸镁40ml或大黄10一30g煎水，每日2～3次口服。放血疗法现已少用。　　4.透析疗法　　可应用血液透析或腹膜透析。透析疗法的适应证：少尿持续4天以上或无尿24小时以上，经各种治疗无效者;①显著的氮质血症，血BUN>28.56mmol/L，有严重尿毒症表现者;②高分解状态，每日BUN升高>7.14mmol/L;③血钾>6mmol/L，EKG有高耸T波的高钾表现;④高血容量综合征或伴肺水肿者;⑤极度烦躁不安或伴脑水肿者。透析终止指征：尿量达2000ml以上、BUN下降、高血容量综合征或脑水肿好转后可以停止透析。　　(四)多尿期治疗原则：移行期和多尿早期的治疗同少尿期。多尿后期主要是维持水和电解质平衡，防治继发感染。　　1.维持水与电解质平衡给予半流质和含钾食物。水分补充以口服为主，不能进食者可以静脉注射。　　2.防治继发感染 由于免疫功能下降，本期易发生呼吸道和泌尿系感染，因此需注意口腔卫生，必要时作室内空气消毒。发生感染后应及时诊断和治疗。忌用对。肾有毒性作用的抗菌药物。　　(五)恢复期　　应加强营养、注意休息，一般出院后继续休息1～2个月，逐步恢复工作，定期复查尿常规及肾功能，如有异常应及时治疗。　　(六)并发症的治疗　　1.消化道出血应注意病因治疗，若DIC消耗性低凝血期，宜补充凝血因子和血小板：DIC纤溶亢进期则应用六氨基己酸或对羧基苄氨静滴。肝素类物质增加所致出血，可应用鱼精蛋白或甲苯胺蓝静脉注射。尿毒症所致出血则需透析治疗。局部治疗可应用凝血酶4000U，用生理盐水100ml稀释后口服，每日2～3次。　　2.中枢神经系统并发症 出现抽搐时应用安定或异戊巴比妥钠静脉注射。脑水肿或颅内高压则应用甘露醇静脉滴注，无尿时应考虑透析治疗。　　3.心力衰竭肺水肿应停止或控制输液，应用西地兰强心，安定镇静，以及扩张血管和利尿药物。若为少尿或无尿期，应进行导泻或透析治疗。　　4.ARDS 可应用大剂量肾上腺皮质激素静脉注射，进行高频通气或应用呼吸机进行人工终末正压呼吸。　　5.自发性肾破裂进行手术缝合。　　预防：　　防鼠、灭鼠、灭螨。作好食品、环境、个人卫生，避免直接接触鼠类及排泄物，防鼠类及排泄物污染食品，动物实验防大、小白鼠咬伤。　　疫苗注射：沙鼠肾细胞疫苗(I型汉坦病毒)和地鼠肾疫苗(Ⅱ型家鼠病毒)每次1ml，共3次，一年后加强一针重组疫苗和DNA疫苗已在观察中。

　　流行性出血热病因概要：　　流行性出血热的病因是：由流行性出血热病毒引起，该病毒属布尼亚病毒科，汉坦病毒届，为负链RNA病毒，有30多种血清型，我国主要流行汉滩病毒引起的家鼠型和汉城病毒引起的野鼠型出血热。　　流行性出血热详细解析：　　病因　　流行性出血热是由流行性出血热病毒引起，该病毒属布尼亚病毒科，汉坦病毒届，为负链RNA病毒，有30多种血清型，我国主要流行汉滩病毒引起的家鼠型和汉城病毒引起的野鼠型出血热。　　病原学：　　出血热的病原是汉滩病毒，该病毒属布尼亚病毒科汉坦病毒属中的—个血清型(或基因型)病毒，我国也称Ⅰ型，如A9、Chen. 84Fli和Z10株等。黑线姬鼠是汉滩病毒的主要宿主动物和传染源。出血热病毒对一般消毒剂十分敏感，加热56℃30分钟或煮沸1分钟即可杀灭。　　流行病学：　　出血热的主要传染源是老鼠。目前认为有以下途径可引起出血热传播。呼吸道。含出血热病毒的鼠排泄物污染尘埃后形成的气溶胶颗粒经呼吸道感染。消化道。进食含出血热病毒的鼠排泄物污染的食物、水，经口腔黏膜及胃肠黏膜感染。接触传播。被鼠咬伤、鼠类排泄物、分泌物直接与破损的皮肤、黏膜接触。母婴传播。孕妇患病后可经胎盘感染胎儿。虫媒传播。　　发病机制　　EHFV进入人体后随血流侵入血管内皮细胞、骨髓、肝、脾、肺、肾及淋巴结等组织，进一步增殖后再释放入血流引起病毒血症。由于病毒感染和感染后引起的免疫反应导致细胞结构和器官功能损害。由于EHFV对人体呈泛嗜性感染，因而能引起多器官损害。　　1.病毒直接作用主要依据是：①I临床上患者有病毒血症期，且有相应的中毒症状。②不同血清型的病毒，所引起的I临床症状轻重也不同。它们对乳鼠的致病力也不同。说明EHF患者发病后I临床症状的轻重和病毒抗原的差异和毒力强弱密切相关：EHF患者几乎所有的脏器组织中.均能检出EHF病毒抗原，尤其是EHF基本病变部位血管内皮细胞中。而且有抗原分布的细胞，往往发生病变。④体外培养正常人骨髓细胞和血管内皮细胞，在排除细胞免疫和体液免疫作用的情况下，感染EHFV后出现细胞膜和细胞器的损害。说明细胞损害是EHFV直接作用的结果。　　2.免疫作用　　(1)免疫复合物引起损伤(Ⅲ型变态反应)：本病患者早期血清补体下降，血循环中年在特异性免疫复合物。近年来还发现患者皮肤小血管壁、肾小球基底膜、肾小管和肾司质血管有免疫复合物沉积，免疫组化方法证明抗原是EHF病毒抗原，同时存在补体裂解片段，故认为免疫复合物是本病血管和肾脏损害的原因。　　(2)其他免疫应答：EHFV人人体后，可引起机体一系列免疫应答，目前发现：　　①本病早期特异性IgE抗体升高，其上升水平与肥大细胞脱颗粒阳性率呈正相关，提示存在着I型变态反应。②EHF患者血小板中存在免疫复合物。电镜观察肾组织除颗粒状IgG沉着外，肾小管基底膜存在线状IgG沉积，提示临床上血小板的减少和肾小管的损害与Ⅱ型变态反应有关。③电镜观察发现淋巴细胞攻击肾小管上皮细胞.认为病毒可以通过细胞毒T细胞的介导损伤机体细胞，提示存在Ⅳ型变态反应。至于以上存在的I、Ⅱ、Ⅳ型变态反应在本病发病机制中的地位，尚有待进一步研究。　　3.各种细胞因子和介质的作用 EHFV能诱发机体的巨噬细胞和T细胞等释放各种细胞因子和介质，其中白细胞介素1(IL—1)和肿瘤坏死因子(TNF)能引起发热，一定量的TNF能引起休克和器官衰竭。此外血浆内皮素、血栓素B2、血管紧张素一Ⅱ等的升高，能显著减少肾血流量和肾小球滤过率，促进肾功能衰竭的发生。　　关于本病发生休克、出血和急性肾功能不全的机制如下：　　1.休克本病病程的3～7d常出现低血压性休克称为原发性休克，少尿期以后发生的休克称为继发性休克。原发性休克发生的原因主要是血管通透性增加，血浆外渗于疏松组织，使血容量下降。此外由于血浆外渗而使血液浓缩，血液粘稠度升高和DIC的发生，使血液循环淤滞，因而进一步降低有效血容量。继发性休克主要是大出血.继发感染和多尿期水与电解质补充不够，导致有效血容量不足。　　2.出血血管壁的损伤，血小板减少和功能障碍，肝素类物质增加和DIC所致的凝血机制异常是主要原因。　　3.急性肾功能衰竭 其原因包括肾血流不足，肾小球和肾小管基底膜的免疫损伤，肾间质水肿和出血，。肾小球微血栓形成和缺血性坏死，肾素、血管紧张素的激活。以及肾小管管腔被蛋白、管型所阻塞等。　　病理解剖　　1.血管病变 本病基本病变是小血管(包括小动脉、小静脉和毛细血管)内皮细胞肿胀、变性和坏死。管壁呈不规则收缩和扩张，最后呈纤维素样坏死和崩解，管腔内可有微血栓形成。由于广泛性小血管病变和血浆外渗使周围组织水肿和出血。　　2.肾脏病变脏器中肾脏病变最明显，肉眼可见肾脂肪囊水肿、出血。切面见皮质苍白，髓质暗红，极度充血、出血和水肿。并可见灰白色的缺血坏死区。镜检肾小球充血，基底膜增厚，肾小球囊内有蛋白和红细胞。肾近曲小管上皮有不同程度变性。肾间质高度充血、出血和水肿，使肾小管受压而变窄或闭塞。间质有细胞浸润。　　3.心脏病变 肉眼可见右心房内膜下广泛出血甚至可达肌层或心外膜下。镜检心肌纤维有不同程度的变性、坏死，部分可断裂。　　4.脑垂体及其他脏器病变 脑垂体肿大，前叶显著充血、出血和凝固性坏死。垂体后叶无明显变化。后腹膜和纵隔有胶冻样水肿。肝、胰和脑实质有充血、出血和细胞坏死。　　5.免疫组化检查小血管、毛细血管的内皮细胞及肺、肝、。肾、肾上腺、脑、胸腺、淋巴结、胃、肠、胰等脏器组织中均能检出EHF病毒抗原。