间质性肺病的临床表现：　　(一)症状　　进行性呼吸困难通常为最常见的症状，但有时则以咳嗽为主要表现，如肺淋巴管癌病患者因支气管周围淋巴管被癌细胞所浸润则主要表现为咳嗽。结节病患者如肉芽肿病变累及气道，也可有明显咳嗽。同样，对病变累及小气道或以支气管中心分布为主的间质性肺病，咳嗽也十分明显，如呼吸性细支气管炎、COP、嗜酸性粒细胞性肉芽肿和过敏性肺炎等。　　胸骨后疼痛对大多数间质性肺病来说并不常见，但可见于结节病患者。结缔组织病和药物相关性间质性肺病可伴有胸膜性胸痛。因气胸引起的突发性胸痛可见于嗜酸性粒细胞性肉芽肿、淋巴管平滑肌瘤病、结节硬化症或神经纤维瘤病。哮鸣是间质性肺病的少见症状，但有些报道指出肺淋巴管癌病、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、呼吸性细支气管炎及鸟源性过敏性肺炎等可出现哮喘。咯血为弥漫性肺泡出血综合征、淋巴管平滑肌瘤病、肺静脉闭塞性病和长期二尖瓣狭窄的典型表现，但肺泡出血也可能并不表现为咯血。对有间质性肺病表现的患者，如出现咯血，则应高度提示恶性病变。　　另外，间质性肺病患者的症状可存在数月至数年，而且病程变化也不一致。有一些间质性肺病的反应呈急性经过(数天或数周)，因伴有发热，易与非典型肺炎相混淆，包括急性间质性肺炎、急性嗜酸性粒细胞性肺炎、COP、部分过敏性肺炎、药物相关性间质性肺炎、弥漫性肺泡出血综合征等等。　　(二)类型　　(1)最常见的为普通型间质性肺炎(UIP)，患者主诉气短、咳嗽，体检两肺底有爆裂音，75%患者有杵状指，晚期可发生肺动脉高压、低氧血症，甚至肺心病;影像学表现为肺底及肺周边不同程度斑点状浸润、玻璃样变、间质纹理增厚、粗乱，进展后期可表现为蜂窝肺。　　(2)隐源性机化性肺炎(COP样改变)，临床症状与普通型间质性肺炎相同，也可发生于关节疾病始发之前，影像学浸润影主要局限于肺泡，呈点片状结节状弥散分布，常位于细支气管周围。　　(3)淋巴细胞型间质性肺炎(LIP)，患者主诉气短、咳嗽、口干、眼干，影像学表现为肺底部有点片状肺泡浸润。UIP支气管肺泡灌洗液以中性粒细胞或嗜酸性粒细胞增高为主，对治疗反应差。而COP和LIP支气管肺泡灌洗液以淋巴细胞增多为主，对治疗反应好。

　　间质性肺病的诊断检查：　　(一)体格检查　　最特征性的体征为吸气末双肺底可闻细小密集高调的哕音，又称为Vclcro音，但在肉芽肿性疾病中少见。在胸片无异常表现而有症状的患者，也可闻及双侧Velcro音。杵状指是肺间质纤维化患者常见的表现之一，尤其常见于特发性或家族性肺间质纤维化。随着纤维化的进展，可出现低氧血症、肺动脉高压和肺心病。另外，肺外的体征有时可提示某一特殊的诊断。　　(二)影像学特征　　胸部影像学对确定间质性肺病及其分类十分重要，尽管普通胸片并不像高分辨CT(HRCT)敏感，但仍然是诊断间质性肺病的基础和首选的检查方法。　　1.普通胸片　　ziskind等人将弥漫性肺病根据胸片的表现形式进行分类。浸润性病变分为肺泡填充型和主间质型。前者是指病变呈弥漫或局灶性分布的均匀一致的浸润，以高密度结节状影为特征，其边界模糊，支气管气影和周边正常结构(如膈肌、心脏和肺内血管等)的边界或轮廓消失(轮廓征);后者表现为肺泡“玫瑰环”征或“肺泡气影”征，表明肺泡发生实变，但小气道至终末细支气管管腔并未阻塞，这是间质性肺病常见的表现。有些间质性肺病伴有肺门淋巴结肿大，如结节病、淋巴瘤等。肺泡蛋白沉着症的患者在胸片上肺实质十分模糊，膈肌影很难清楚显示(轮廓征)。慢性嗜酸性粒细胞肺炎由于肺泡浸润以周边部位最为明显，在影像学上也称“类肺水肿”或“负性肺水肿”征，部分COP患者也显示类似征象。　　肺间质出现炎性细胞浸润、过多胶原沉积、肉芽肿性炎症或平滑肌增生等，可导致间质腔隙增宽。另外，恶性肿瘤细胞或淀粉样沉积也可使肺间隙腔扩大。这些浸润可表现为结节状、线性网状浸润或网状结节状阴影。粟粒结节可见于感染性肉芽肿、非感染性肉芽肿(结节病、嗜酸性粒细胞性肉芽肿、矽肺和过敏性肺炎)和一些恶性肿瘤(黑色素瘤、肾上腺样瘤和淋巴瘤)。不同肉芽肿性肺病在胸片中结节的大小不一，另外，以细胞性间质性肺浸润的病理改变也可呈网状致密影。　　线性间质性改变见于大多数间质性肺病，通常伴有结节影，表现为网状结节样改变，但个别线性或网状间质性肺病的表现较为特殊。若肺周边出现水平线短线，则提示小叶间隔增厚，见于心源性肺水肿、肺淋巴管阻塞等。影像学显示的蜂窝肺与组织学相似呈囊网状改变，以下肺和周边肺区最常见，表明肺纤维化已达晚期。　　大多数间质性肺病主要在下肺表现典型的网状结节状浸润和蜂窝样改变，继之发展为下肺体积减小和牵拉性支气管扩张。但有一小部分间质性肺病(常为肉芽肿性疾病)胸片常见上肺区病变明显。　　X线胸片表现有时可特征性地初步判定某些疾病，如膈胸膜钙化提示有石棉接触史。除多发性肌炎一皮肌炎外，胸膜炎和胸腔积液可能为结缔组织病导致肺间质纤维化的并发症之一。气胸常见于嗜酸性粒细胞肉芽肿或淋巴管平滑肌瘤病。绝大部分间质性肺病逐渐出现肺体积缩小，但对于伴中心性细支气管病变的间质性肺病者，肺体积可维持正常，甚或增大。如肺间质纤维化合并肺气肿，肺容积可显示正常。如有长期低氧血症，可出现肺动脉高压的影像学特征。　　但目前对肺泡一间质性影像学分类法仍有不同看法，例如肺间质纤维化可能是以肺泡病变为主的一些疾病(肺泡蛋白沉积症、弥漫性肺泡出血、嗜酸性粒细胞性肺炎或COP)的终末期表现;结节病以间质性肉芽肿为特征性表现，则可能出现由于肉芽肿融合使相邻肺组织受压或发生淋巴细胞性和巨噬细胞性肺泡炎，此时胸片显示肺泡型病变为主的表现;重症肺纤维化使相邻肺受压，从而显示均匀一致的致密影;另外，间质性肺疾病再次出现肺泡填充型浸润影，一方面提示原发病成活动性征象，另一方面则需鉴别是否合并感染、肺泡癌或肺腺癌等其他疾病。　　2.计算机断层扫描(Computed Tomography，CT)　　常规x线胸片可能漏诊近10%的间质性肺病。常规CT(间隔层面8～10mm)可减少上述漏诊率，但高分辨CT(HRCT，间隔层面2-3mm)可发现更细小的肺内病变(肺泡填充性或间质性)。因此，对常规胸片阴性而又怀疑间质性肺病者，应行仰卧位或俯卧位HRCT检查，因有时坠积性高密度影易与间质性肺病相混淆，同时在仰卧位上与此相关增粗的血管影则易误认为是小叶间隔增厚，如俯卧位仍然表现异常，则可确定存在肺间质性病变。　　对胸片表现异常者，HRCT可作出更准确的评价。特发性肺间质纤维化患者常表现为周边肺区网状致密影、以下肺为主的胸膜下蜂窝样变和牵拉性支气管扩张等;肺泡性病变提示伴有活动性炎性改变，治疗反应佳。但上述表现有时很难与结缔组织病、石棉肺和药物性间质性肺病区别，近100%的硬皮病患者在尸解时发现肺间质性病变。在常规胸部x线检查阴性的结缔组织病患者中，HRCT发现的阳性率可高达45%一75%。　　结节病患者除肺门和纵隔淋巴结肿大外，还可见沿支气管血管束走行和小叶间隔分布的结节影、淋巴细胞一巨噬细胞性肺泡炎导致的肺泡填充征及纤维化性线性致密影。过敏性肺炎的肺泡填充征呈小叶中央型分布，并伴线性致密影，但无肺门淋巴结肿大，有时HRCT表现正常，主要经活检确诊。嗜酸性肉芽肿患者以小叶中央型结节和囊肿为特征性表现，上叶病变尤为明显，有时伴气胸，而且病变早期由于结节融合，可产生肺泡填充征。　　淋巴管平滑肌瘤病在HRCT上的表现较为典型，呈圆形、薄壁囊肿改变，遍布全肺，有时伴气胸或胸腔积液(乳糜胸)。除此之外，结节硬化症也有类似表现。淋巴管癌病可见小叶间隔结节样增厚，有时形成不规则多边形，并见胸膜下结节，支气管血管束呈结节样增粗。　　(三)肺功能检查　　肺的机械特性和肺泡毛细血管之间的气体交换功能在间质性肺病中具有特征性改变，尤其是在运动状态下评价肺的通气功能、机械特性及气体交换等是诊断间质性肺病的十分重要手段。另外，定期复查肺功能也有助于临床医师估计病情进展和评价疗效。　　(1)通气功能：通气功能检查可间接反映肺扩张时肺弹性阻力和气流在气管支气管内摩擦阻力的改变。临床上，患者表现的呼吸模式也可反映呼吸系统机械特性的改变，此类患者只有呼吸功能明显增加时才能克服增大的弹性阻力，方可获得较大潮气量，因此往往表现为呼吸浅快。　　(2)弹性阻力：间质性肺病往往伴有弹性阻力增加，肺的压力一容积曲线特征性地向右下移位，并且曲线斜率下降，顺应性降低，弹性回缩系数明显增加(肺总量时为最大弹性回缩压)。肺容积反映肺压力一容积曲线位置的变化，肺或胸壁弹性回缩力的改变使呼气过程中肺弹力和吸气过程中胸廓弹力之间的平衡发生了变化，使肺总量(TLC)、功能残气量(FRC)和残气量(RV)下降。另外，由于呼吸肌疲劳，最大补吸气量和补呼吸量也大大下降。　　(3)气道阻力：肺容积参数对评价气道阻力的变化也十分重要，可直接估计呼气流速和跨肺压之间的关系。在临床上确定气道阻力异常的主要间接参数有：FEV1、FEF25~75(25%～75%用力肺活量之间的平均呼气流速)、最大呼吸流速(Vmax)和FEV1/FVC等，但FEV1/FVC常常变化不明显甚或增高，因此在间质性肺病时，很少用之评价是否存在气道阻塞。一般认为间质性肺病气道阻力增加不明显，Vmax降低并非气道阻力增加所致，而是肺体积减小的结果。　　(4)气体交换：确定肺气体交换功能的指标包括静息状态下和运动后动脉血气[包括PaO2、PaCO2、(A—a)PO2等]及肺CO弥散功能(DLco)。间质性肺病患者常表现为PaO2 ↓、PaCO2 ↓、(A—a)PO2↑，并且运动后显著;同时由于肺泡弥散面积减少，DLco↓。但如果近期有肺泡内出血，则因肺泡内红细胞血红蛋白直接与CO结合，表现为DLco↑;如在数分钟之内连续复查CO弥散功能，由于肺泡内血红蛋白被逐步饱和，DLco逐渐下降，并以此作为判定肺泡内出血的重要指标。　　(四)实验室检查　　间质性肺病的实验室辅助检查包括多项内容，除一些指标可提示或作为某些特殊的间质性肺病的诊断标准外，一般无特异性。　　间质性肺病的特殊检查主要有以下两方面：　　(1)支气管肺泡灌洗液：通过分析支气管肺泡灌洗液(BAL)中的细胞成分、免疫和生化指标，辅助诊断，判断病情是否活动等，由于缺乏统一标准，其检查结果仅供参考。　　对于一些特殊疾病，如淋巴管癌病、肺泡癌和肺淋巴瘤等，可通过BAL查找瘤细胞，确定病变的性质。如果BAL中嗜酸性粒细胞分类>40%(正常<2 cop="" bal="" bal="" schiff="" pas="" i="" bal="" bal="">35%)，如结节病、过敏性肺泡炎、淋巴细胞间质性肺炎、肺淋巴瘤、铍肺和药物性间质性肺病等。有些间质性肺病BAL中淋巴细胞比例增高不明显(正常约15%)，常见于IPF、COP、结缔组织病和肺泡沉积症。有石棉接触史者可在高倍镜下发现石棉小体，但并不能因此诊为石棉肺。　　另外，BAL检查可评估疾病分期(细胞炎性浸润期和纤维化期)和预测疗效反应。结缔组织病和IPF的BAL中淋巴细胞增多，提示肺组织多处于细胞炎性浸润期，治疗反应佳，预后较好，存活率高;如BAL中中性粒细胞和嗜酸性粒细胞比例增加，则预示疾病进展，治疗反应差。结节病BAL中淋巴细胞比例>25%，则提示临床病情有恶化可能。　　(2)组织学检查：如病人有明确的结缔组织病、职业史、放射线接触史或药物相关性肺病史等，往往结合病史、临床表现和影像学检查可明确诊断，无需进行肺组织活检。但如要准确估计预后和评价治疗反应，而BAL和HRCT又无法确定时。则需行肺组织病理检查。经支气管肺活检(TBLB)有一定的局限性，对结节病、弥漫性恶性肺病、肺泡蛋白沉积症或嗜酸性粒细胞性肺炎等疾病的诊断率较高。对于某些特发性或原发性间质性肺疾病，临床表现、实验室检查和影像学特征仅提供某些诊断线索，在很大程度上需经小开胸肺活检或电视胸腔镜肺活检，通过组织病理确诊。　　间质性肺病的诊断　　可参照以下流程图进行。一般来说，首先要根据病史、体征、胸部影像学、肺功能及血气分析确定肺部疾病的类型，即实质性或间质性肺病;其次，通过血清学及肺泡灌洗液检查、经支气管肺活检、胸腔镜肺活检或开胸肺活检等检查，进一步明确间质性肺病的具体种类(职业性、药物性、放射性、肿瘤性或特发性等)和病理类型(如UIP、NSIP、AIP、DIP/RBILD、COP、UP等)。　　既往病史在间质性肺病中十分重要。有些结缔组织病肺的间质性改变可作为首先累及的器官，出现在结缔组织病典型特征表现之前，给临床诊断造成一定困难。一些职业因素也可引起间质性肺病，因此了解职业史中接触粉尘和气体的类型、密度及时限等也十分必要，有许多职业和环境因素(包括抗原)可引起肉芽肿性肺炎。药物使用史也很重要，由药物引起的肺损伤可在停药后数周甚或数年发病。与夜间使用油脂性鼻内滴液可导致的肺内间质性病变相似，胃食管反流患者由于长期吸入胃内容可导致隐源性间质性肺浸润。吸烟对某些疾病也有一定影响，90%以上的肺嗜酸性粒细胞性肉芽肿和呼吸性细支气管炎患者在诊断时为吸烟人群;肺肾出血综合征患者中吸烟人群占有相当比例，其中弥漫性肺泡出血者100%为吸烟者;有石棉接触史者，肺间质纤维化在吸烟人群中的发生率为非吸烟人群的13倍。但有些疾病在非吸烟人群中占有一定优势，如过敏性肺炎和结节病。　　一些间质性肺病可能与遗传因素有关，如特发性肺间质纤维化、家族性结节病、结节硬化症、神经纤维瘤病、Niemann—Pick综合征、Gaucher's病及Hermansky-Pudlak综合征等，但多为隐性遗传性疾病。有些间质性肺病在性别方面有一定倾向性，如淋巴管平滑肌瘤病基本仅见于育龄期妇女，结缔组织病以女性多见。而职业性肺病则以男性多见，但对生活在无机粉尘厂矿邻近的妇女儿童来说，也有可能患石棉肺或铍肺。

　　间质性肺病的治疗概要：　　间质性肺病糖皮质激素在治疗非感染性弥漫性肺间实质性疾病中的应用较为广泛。免疫抑制剂或细胞毒性药物根据不同的适应症来使用。免疫调节治疗。其他内科治疗。肺移植为新近选择的一种外科干预性治疗措施。　　间质性肺病的详细治疗：　　间质性肺病的治疗策略：　　不仅有许多种原因可导致弥漫性间质性肺病，而且其病理特征也有多种不同的表现。因此，需临床医生根据不同的病因所引起的不同临床症状、体征、实验室检查和影像学表现及其病理类型等多方面作出正确的诊断后，再实施相应的治疗。这样不仅增加了治疗的成功率，在很大程度上缩短了病程，同时又大大减轻了患者的经济负担和精神压力等等。目前根据不同间质肺病的种类采取的治疗措施有以下几个方面：　　(一)糖皮质激素　　糖皮质激素在治疗非感染性弥漫性肺间实质性疾病中的应用较为广泛，主要用于肺泡或肺间质中有炎性渗出性、增殖性改变的大部分良性病理生理过程，包括特发性间质性肺炎、风湿免疾病所致的间质性肺病、药物所致的肺间质性改变、肺血管炎、肺嗜酸性粒细胞浸润等。而对肺部已形成的纤维化改变或其他不伴有炎性渗出性改变的疾病而言，则疗效甚微，有可能表现为以激素不良反应为主的临床过程，如特发性肺间质纤维化晚期蜂窝肺、肺泡蛋白沉积症和肺淋巴管平滑肌瘤病等。由于非感染性弥漫性肺间实质性病变的病因种类繁多，应根据不同疾病类型确定激素的剂量以及疗程。　　(二)细胞毒性药物　　免疫抑制剂或细胞毒性药物(硫唑嘌呤或环磷酰胺)的治疗适用于：①激素治疗无效;②出现激素的严重不良反应;③有激素治疗高危险的人群(如年龄>70岁、高血压病和糖尿病控制不佳、严重骨质疏松、消化性溃疡等);④非感染性炎性反应重，病情发展迅速。文献报道治疗有效率为15%～50%。　　(三)免疫调节治疗　　(1)被动免疫调节治疗：有些疾病在发病的过程中，体内病灶局部或全身出现或潜在存在体液免疫之间和(或)细胞免疫之间的失平衡。治疗可根据不同疾病的发病机制和病理基础等，可给予不同类型的细胞因子进行增强或补充体内相对或绝对减少的细胞因子水平，亦或抑制体内异常增高的细胞因子的作用。例如，肺泡蛋白沉积症的发生目前主要认为于体内粒细胞单核细胞一集落刺激因子(GM—CSF)表达减少，或体内出现GM—CSF抗体，导致体内尤其是肺泡内吞噬细胞的代谢功能明显减弱，从而使肺泡内产生大量磷脂样物质沉着。对确定由GM—CSF基因表达缺陷或不足引起的PAP患者可给予GM—CSF替代疗法，一般给予重组的GM—CSF 8μg/(kg.d)肌内或皮下治疗，疗程3个月左右。　　(2)主动免疫调节治疗-基因治疗：对于可进行被动免疫治疗的弥漫性肺间实质性疾病来说，由于重组的细胞因子半衰期较短，需反复给予，且价格昂贵，存在一定的毒副作用，也可考虑使用质粒或其他载体将目的细胞因子基因导入体内，实现局部或全身部位的转基因表达。　　(四)其他内科治疗　　对IPF来说，由于糖皮质激素和免疫抑制剂常难以达到满意的疗效，因此临床上仍不断探索新的抗纤维化治疗措施，如秋水仙碱、D2青霉胺、舒缓素、抗氧化剂(N一乙酰半胱氨酸)。因肺淋巴管平滑肌瘤病多发生于育龄期女性，可试用孕酮治疗。　　(五)介入治疗　　目前PAP的治疗主要以全麻状态下实施全肺灌洗。通过灌洗将沉积在肺泡的表面活性物质排去，从而改善肺通气和换气功能。　　(六)外科治疗　　肺移植为新近选择的一种外科干预性治疗措施，可以作为多种难治性肺部疾病的选择性治疗措施。但肺移植其在延长病人生存期的同时本身也存在很多问题。30%甚至更多的UP病人在等待移植器官的过程中死亡。且在一部分间质性肺病中移植肺会出现病变复发，如LAM、结节病、LCH、肺泡蛋白沉积症等。

　　组织病理学：　　类风湿关节炎患者间质性肺病的发生率可达5%一40%。在正常状态下，肺间质内仅存在少量巨噬细胞、纤维母细胞和肌纤维母细胞，其他成分主要由细胞外基质蛋白组成，如胶原相关性巨分子蛋白和非胶原蛋白(纤维结核分枝杆菌素和laminin)。在大多数肺间质性病变过程中，肺泡一毛细血管基底膜损伤后通透性增加，导致血浆内容物进入肺泡壁间质和肺泡腔内，从而通过直接损伤、炎性细胞释放炎性或促纤维化细胞因子以及上皮和内皮细胞表面再生和修复等过程，呈现特征性纤维母细胞增生和过多胶原沉积的间质性肺病的病理表现。