【诊断检查】 　　(一)询问病史 　　引起蜂窝肺综合征的原因众多，许多肺部原发或继发的疾病都可导致蜂窝肺的发生。因此详细地询问病史、全面地收集临床资料是鉴别诊断的基础。 　　1.职业因素 　　以往的研究显示，职业因素和蜂窝肺的发生有密切的关系。对一些长期接触各种有机、无机粉尘的人群，如从事有机塑料加工、从事棉花加工、酿造、面粉加工，接触毛皮兽医、建筑工人等工种的人群其发生蜂窝肺综合征的比例要远远高于普通人群。此外有别的研究显示吸烟也是危险因素之一，长期吸烟的人群(吸烟指数大于400支/年)其患病率要高于非吸烟人群。最近的一项多中心病例一对照研究对其职业和环境暴露因素进行临床上的回顾性分析。调查了248例病例，年龄20～75岁，经16个指定医疗点在1989年1月至1993年7月应用肺组织活检、支气管灌洗和CT等方法确诊。随机抽取491例对照，对年龄、性别和居住地进行匹配。用标准化调查表进行电话调查。职业因素是指工作达6个月或以上的工作，了解工种、工作内容及根据专门的暴露物质核对单了解有害物质暴露情况。对吸烟、年龄因素调整后，条件多元logistic回归分析发现有些职业因素与发病显著相关。结果提示饲养鸟类、美发和植物粉尘(OR值相对较大)与疾病的发生密切楣美、尘埃或烟雾数量的大小与疾病的发生存在一定相关性、环境暴露持续时间>5年与疾病密切相关(OR值显著增加)、暴露时间<5小时/周与疾病无显著性(OR值无显著性增加)。 　　2.药物因素 　　某些药物可引起本病，如临床广泛用于治疗心律失常的药物胺碘酮，可引起肺间质纤维化，最终导致蜂窝肺的发生。胺碘酮的肺毒性副作用常与使用剂量和持续时间有关。一般而言，胺碘酮维持量不超过400mg/d，肺毒性发生率低(1.9%)。一般用药时间越长，发生肺毒性反应的可能越大。此外，也与患者本身的因素有关系，如肺毒性多见于高龄患者，但性别、用药前的基础心脏病与肺毒性的发生无相关性。肺毒性机制主要有：对肺组织的直接毒害作用。胺碘酮半衰期28天，因其经肝脏由大便排出，可持续到停药后7个月，使治疗开始作用明显延迟，停药后的毒副作用和治疗作用相对持续较长；②免疫学作用。有学者认为肺泡灌洗涟中淋巴细胞亚群比例倒置，外周血淋巴细胞在加入胺碘酮培养后分泌大量白细胞移动因子，证明为免疫过敏。此外，胺碘酮与某些药物，如胆固醇合成抑制剂的结构相似，通过代谢产物干扰磷脂代谢而导致肺组织的损伤。 　　3.基础疾病 　　蜂窝肺的病人绝大多数都有明确的原发的基础疾病，最常见的有：特发性的间质性肺病、结缔组织疾病、肺囊性纤维化、肺多发性囊肿并发反复的肺部感染、其他疾病所致的继发性的肺间质病变等。蜂窝肺一般出现在疾病的晚期，所以很多病人较早就有原发疾病的各种表现，所以在询问病史时要注意有无原发疾病的表现，这对明确诊断很有帮助。 　　4.伴发症状 　　大部分患者呈慢性发病的过程，但症状往往进行性的加重。主要表现为呼吸困难，可伴有不同程度的咳嗽、咳痰，也可以有发热。如合并感染时，可出现高热，咳嗽、咳痰的症状明显加重。除此之外，患者还会有各种其他系统损害出现，如许多结缔组织疾病可引起全身多系统的病变，包括皮肤、肾脏、眼等脏器，这在询问病史时应该注意。 　　(二)体格检查 　　50%以上的患者肺部听诊都可闻及干、湿性的啰音，特别是继发性间质性肺疾病患者中，湿啰音发生率在60%以上。Velcro啰音也比较常见，其为肺部听诊的爆裂音，由肺泡间质炎性渗出产生，是一种较捻发音大、较水泡音小而且密集、响亮的湿啰音，多于吸气末增强或出现，以中下肺或肺底多见，其中最常见于特发性肺纤维化的病人，有一定的特异性。慢性缺氧的表现也较多见，由于肺部病变引起的缺氧，而长期的慢性缺氧在组织末端最为明显，口唇发绀、杵状指(肚)均是常见的体征。晚期患者可有肺动脉高压甚至右心衰竭；可出现心肌损害，血压下降、心律失常甚至心跳骤停。 　　(三)辅助检查 　　1.血液检查 部分患者可见血沉加快，丙种球蛋白、乳酸脱氢酶和血管紧张素转换酶升高，还可出现一些结缔组织相关抗体阳性，但都缺乏特异性，仅对排外其他弥漫性肺疾病有一定帮助。Takahashi等研究显示，IPF患者血清中血清表面活摊蛋白A(sudactant pro-tein-A，SP-A)和表面活性蛋白D(surfactam protein-D，SP-D)值有助于了解其病理组织学改变，SP-D是预测患者肺功能下降率的良好指标，综合分析二者能有助于判断患者预后。 　　2.影像学检查 蜂窝肺的影像学表现较为典型，X线胸片上表现为肺部多发的小囊性的空洞，呈蜂窝样的改变。胸部CT可以更进一步明确，除了典型的蜂窝状的改变外。还可以出现：广泛的纤维化、实变影、网状影、粗线条状影(肺实质带)、小叶中央型结节影、牵拉性支气管扩张、牵引性支气管扩张和细支气管扩张、小叶内网状阴影等改变。一般通过影像学的硷查既可以明确蜂窝肺的诊断。HRCT上可出现局限性的多形性磨玻璃样阴影，双肺下叶的周边部及胸膜下的网格状影，不规则线状影和蜂窝状改变。HRCT不但效果更可靠.而且对于明确蜂窝脯的病因有指导意义。Hunninghake等报导：HRCT较胸片有更高的准确性。经验丰富的放射科医师应用HRCT对IPF的诊断率可达到90%，并且HRCT所见与病理分型间的可信性诊断符合率>90%。3.肺功能 肺功能是诊断各类间质性肺病的一项辅助指标，但因为蜂窝肺综合征的绝大部分病因是间质性肺疾病，所以肺功能显得很有必要。常以限制性通气功能障碍和气体交换障碍为特征，表现为肺总量、肺活量和残气量均减少，肺顺应性降低，第一秒用力呼气容积，用力肺活量(the forced expiratory volulume in 1 second/the foxed vital eapacity，FEVl，FVC)正常或增加，一氧化碳弥散量(the dilcapacity of the lung for carbon monoxide，DLco)减少，静息时或运动时低氧血症，肺泡氧分压差P(A-a)O2增加。DLco就是静态参数中最敏感的指标，运动肺功能试验极其敏感，能够发现轻微或早期的间质性肺疾病。Fulmer等研究显示：肺功能与确认的IPF组织学严重程度相关性差，但动态观察肺功能的变化能弥补肺活检结果对预后判断的不足。 　　4.肺活检 绝大多数间质性肺疾病的确诊必须依靠肺活检取得肺组织以获得病理诊断。方法主要包括外科肺活检、经皮肺活检、经支气管镜肺恬检；后二者虽然诊断率较低，但具有排他作用，感染性疾病(如结核、真菌等)、结节病、肿瘤、肺泡蛋白沉积症和嗜酸细胞性肺炎行这两项检查在多数情况下能确诊。 　　(1)外科肺活检：方法包括OLB和VATS肺活检。外科肺活检可获得大块肺组织并观察肺的情况，能够确定大多数病例的病理类型，是确诊的最佳选择，认为是金标准，确诊率达85%～100%。Fiaherty等通过对109例IIP患者进行开胸多肺叶肺活检病理检查，结果显示，26%的患者不同肺叶间的病理改变存在着差异，即同一患者一个肺叶病理改变为UIP，而另一肺叶却表现为非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pnettmoni-ae，NSIP)。因此，仅进行一个肺叶的活检有可能将UIP诊断为NSIP，低估了病情。为此，要求在表现明显炎症和轻度纤维化的病变处取材，要包括邻近病变部位的大体呈正常表现的肺组织，从多肺叶获取病理标本，尽可能地发现UIP的组织学证据。OLB最有确诊价值，但是国内不易被患者接受。目前没有前瞻性的试验证实OLB的预测价值。VATS肺活检属于微创手术范畴，还可根据诊断要求允许在不同部位多个肺节段选择性取大块肺组织活检，较开胸手术取材范围和部位更多，因此增加其诊断率，鉴于VATS后并发症和病死率低于OLR，随着VATS的进一步开展，有望成为确诊的肺弥漫性疾病诊断的最佳选择。 　　(2)经皮肺穿刺：经皮肺穿刺取得肺组织少，标本易受挤压等机械损伤，并易产生气胸、咯血等并发症，且诊断成功率不高。 　　(3)经支气管镜肺活检(TBLB)：是目前较安全和诊断率比较高的肺活检方法，但由于取得的肺组织过少，不足以评估肺组织纤维化和炎症的程度，或取得肺组织但病理学为非特异性炎症或非肺间质纤维化，必须重复活检多次，故其诊断价值受到一定的限制。可将TBLB结合特殊的组织病理技术或染色与其他疾病相鉴别。 　　(4)支气管肺泡灌洗：尽管支气管肺泡灌洗液(bronchoal avoelar lavage fluid，BALF)细胞学检查不能对此病做出诊断，但从BALF细胞学成分变化的侧面可具有诊断提示并起编小鉴别诊断的作用。急性/活动性IPF患者肺泡灌洗液中细胞总数明显增高，细胞分类计数中中性粒细胞百分比明显增高，晚期有嗜酸粒细胞百分比增高。 　　【鉴别诊断】 　　1.特发性间质性肺炎 特发性间质性肺炎是一大类疾病，由许多表现相似的亚型所组成，要真正明确诊断必须依靠病理学检查。IPF是最常见的一种类型，有时根据临床和影像学即可初步明确诊断，故这里主要对IPF的鉴别诊断进行叙述。 　　影像学特点：胸部X线片主要表现是在两肺基底部和周边部的网状阴影，常为双侧、不对称性，伴

　　治疗肺部疾病，对症治疗，纠正呼吸困难等症状。 　　许多肺病在早期的时候没有明显的表现，容易忽略，平时要注意按时体检。 　　注意保暖，预防感冒，不抽烟不喝酒，少吃辛辣食物，多锻炼身体。

　　【病因机制】 　　1.病因分类 引起蜂窝肺综合征的原因很多，按病因分类，一般可以分为四大类，其中以各种特发性间质性肺炎和继发性间质性肺病最多见。 　　(1)特发性间质性肺炎：特发性间质性肺炎(IIP)是引起蜂窝肺综合征的一个最重要的原因，其发病率近年来有明显增高趋势。它是一组原因不明的以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺纤维化为特征的进行性间质性肺疾病。因肺纤维化导致肺动脉高压、肺源性心脏病和右心衰竭，半数以上患者因呼吸衰竭而死亡。由于研究方法的改进，对IIP的理解，也经历了一个不断演化和修订的过程。 　　对IIP的理解经历了一个漫长的过程。1969年Liebow和Carringtont首次提出了一组原因不明的弥漫性间质性肺炎的5种经典的病理组织学类型：寻常型(普通型)间质性肺炎(UIP)、脱屑性间质性肺炎(D1P)、闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎(BIP)、淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)及巨细胞性间质性肺炎(GIP)。在此后的30年中，其分类几经变更，BIP被闭塞性细支气管炎机化性肺炎(BOOP)所代替，GIP因与重金属有关而将其剔除。 　　2002年ATS又发表了对ATS/ERS分类的修订意见，对IIP的亚型重新界定，指出IIP包括。UIP/IPF、NSIP、DIP、RBILD、AIP、UP、隐源性机化性肺炎(COP)。COP与特发性BOOP(IBOOP)为同一概念。新的ATS/ERS分类统一了既往病理和临床对IIP概念和分类的不同看法和认讽，有利于IIP的诊治以及国际间交流。在IIP的各类亚型中，UIP/IPF最多见，占半数以上。 　　(2)继发性间质性肺病；许多全身各系统的疾病可引起肺部继发性间质改变，从而导致纤维化和蜂窝肺的出现。各种结缔组织疾病都可伴发肺部的病变，比较常见的有系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征、皮肌炎、混合性结缔组织病等多种疾病。其中干燥综合征往往起病隐袭，症状不明显，许多患者以肺部的症状为首发表现就诊于呼吸内科并确诊，因此呼吸内科诊断的结缔组织疾病引起的间质性肺病原发病以干燥综合征为主，而且相当一部分干燥综合征在呼吸内科确诊。 　　此外由药物、各种粉尘等环境凼素所致的肺纤维化也可导致蜂窝肺的出现。除了胺碘酮外，近年陆续有报道其他药物所致的继发性的肺纤维化。有研究报道来氟米、厄洛替尼等药物可引起不同程度的肺纤维化。环境因素也很重要。有关有机粉尘的研究较多。英国有学者发现从事羊毛生产和加工企业里的工人，其发生革毛工人肺(flock worker’s lung，FWL，是指羊毛生产和加工企业里的工人，由于吸人羊毛绒微尘而发生的间质性肺病)的比例较普通人群要高的多，而这部分病人在疾病的晚期有相当一部分出现蜂窝肺的表现。某些病原体的感染。如SARS感染病人在后期也会出现肺纤维化，甚至蜂窝肺的改变。 　　(3)肺囊性纤维化：肺囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)为遗传性疾病，又名黏液物质阻塞症。主要表现为内、外分泌腺的功能紊乱，黏液腺增生，分泌液黏稠，汗液氯化钠含量增高，肺脏、气道、胰腺、肠道、胆道、输精管等的腺管被黏稠分泌物堵塞所引起的一系列症状，以肺部病症最为严重而多见。该病白种人发病率高，东方人及其他人种中罕见，婴幼儿期发病，主要发生于儿童，死亡率高。肺囊性纤维化内、外分泌腺功能障碍的发病机理还不十分清楚。但黏液分泌物中酸性蛋白含量较高，改变了黏液流变学的特性，可能是分泌物变黏稠的原因。黏稠分泌物堵塞支气管以及继发性感染是本病发病的主要病理基础。早期黏稠分泌物堵塞引起肺不张和继发性感染，感染反复发作，逐渐引起肺部广泛纤维化和蜂窝肺的发生，最后导致呼吸衰竭。引起肺动脉高压和肺源性心脏病。 　　(4)支气管扩张症：支气管扩张症是常见呼吸道慢性疾病。多由先天或后天原因引起黏膜的炎症，病变逐渐波及支气管周围组织，导致软骨及其结构的破坏，最终引发支气管壁的破坏和扩张。胸部CT扫描可以显示2mm直径的细支气管，扩张的支气管表现为印戒征，即扩张并增厚的支气管管壁和增粗的并行血管组成的图像，形似印戒。也可看到双轨征，即扩张并增厚的支气管管壁。计算机成像三维重建技术可显示支气管扩张的立体图像。利用CT仿真支气管内窥镜技术能够连续观察管腔内表面，任意在管腔内探查和漫游，并能深入到较大的段支气管内，了解支气管扩张的真实情况。确诊支气管扩张症有赖于支气管造影，依造影的X线影像学表现，通常将支气管扩张症分为柱状、囊状、混合性及局限性梭状扩张四型，柱状扩张症特征是病变的主要部位在亚段及其分支，病变严重者可累及肺段支气管；支气管轮廓规则，管径增大较轻，但较均衡，扩张的管腔突然终止；囊状扩张其部位趋于远端周围部分，支气管分支数量显著减少，病变多侵犯第5～6级以下的小支气管，病变支气管远端膨大呈囊状，病变广泛及严重时可出现葡萄串或蜂窝状改变。 　　2.发病机制 　　(1)肺泡上皮损伤：近来大量研究显示成纤维细胞增殖与纤维化形成可以独立于炎症而发生。越来越多的证据表明，IPF的病理变化源于肺泡上皮受损。已经有动物模型发现在没有炎症存在的情况下肺纤维化的发生。分布广泛的成纤维细胞灶是损伤和修复的主要部位。肺泡上皮细胞损伤可导致成纤维细胞增殖和向肌成纤维细胞表型转变。肺泡上皮修复的关键是上皮细胞基底膜快速和有效的再上皮化。完好的肺上皮层能抑制成纤维细胞增殖和基质沉积。肺泡上皮损伤后则可导致纤维活性增强。肺泡Ⅱ型上皮细胞(alveolar typeⅡcell，ATⅡ)是肺泡受损后肺泡上皮修复的干细胞。ATⅡ增殖是体内肺泡上皮修复的最明显标志，但需1～2天才能显效。体外研究表明，上皮细胞早期有效修复主要是ATⅡ铺展和迁移，体内肺泡上皮修复早期可能为ATⅡ铺展和迁移，随后出现损伤和修复调节紊乱。 　　(2)肺泡炎：当肺部炎症时肺泡巨噬细胞和中性粒细胞被激活(其中主要是肺泡巨噬细胞)。肺泡巨噬细胞是人肺中主要的吞噬细胞，在抵御环境因子的局部防御中起重要作用。对IPF的基础和临床研究都表明，肺泡巨噬细胞在肺泡炎的始动阶段起“触发”作用。肺组织损伤时，肺泡巨噬细胞释放多种致炎性细胞因子，包括白三烯B4(LTB4)、IL-8、IL-6和与成纤维细胞趋化、生长相关的肺泡巨噬细胞源性细胞因子，毒性氧化物等。 　　中性粒细胞可产生各种活性物质，如氧自由基、LT和蛋白水解酶(如PDGF、腔原酶、强性蛋白酶等)，从而损伤肺实质如细胞外基质，破坏肺泡结构。其他细胞如淋巴细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、肥大细胞也参与IPF的发病。这些细胞以及由之释放的细胞因子和化学趋化因子共同作用于肺泡上皮细胞、血管内皮细胞，广泛损伤肺实质，破坏肺结构。 　　(3)成纤维细胞活化增殖：成纤维细胞活化、增殖和功能异常，使胶原和弹性蛋白生成与代谢均失常，损伤肺的修复而引起弥漫性纤维化。肌成纤维细胞肺内来源可能由气道，血管外间质的肺成纤维细胞在某些细胞因子的诱导下先迁移到肺泡损伤处，然后表现为增殖表型，最后成为致纤维化表型，分化为肺肌成纤维细胞。IPF患者肺组织的ATⅡ、肺泡腔及闯质的单核巨噬细胞强表达TGF-βl、IL-4和IL-13，因此TGF-βl、IL-4和IL-13等可能是IFP患者体内诱导肺成纤维细胞向肌成纤维细胞分化的因素之一。Willis等的研究亦表明IFP患者的肺泡上皮细胞在1TGF-βl的诱导下通过肺泡上皮的迁移转化为肌成纤维细胞。肺肌成纤维细胞除了从肺内细胞来源外，也可能存在肺外来源机制。Abe等在小鼠皮肤损伤修复研究中发现。皮肤损伤处的肌成纤维细胞可来源于血液中的纤维细胞。血液中的纤维细胞占外周有核细胞的0.1%～0.5%，体外培养呈贴壁的梭样形态，TGF-βl能诱导该细胞强表达平滑肌肌动蛋白(α2 smooth musele actin，α2-SMA)和胶原。从而分化为肌成纤维细胞。通常认为肌成纤维细胞可促使伤口收缩、软组织回缩，并可产生和分泌胶原及包括致纤维化细胞因子TGF-βl在内的多种细胞因子。此外，肌成纤维细胞还可诱导肺泡上皮细胞病死，从而维持肺泡上皮已有病变、抑制有效的再上皮化。许多因素调节成纤维细胞增值和胶原产生，包括致有丝分裂因子(如TGF、PDGF、bFGF和抗纤维化因子)。在肺组织修复过程中这些因子复杂的相互作用产生病态的修复。故肺泡上皮损伤修复过程中抗纤维活性和致纤维活性之间的乎衡最终决定了肺纤维化是否发生。 　　(4)肺组织的重塑；细胞外基质(ECM)重塑是肺纤维化主要表现。细胞外基质主要由胶原纤维(约占70%)、弹力纤维、糖胺多糖等组成，成纤维细胞和肌成纤维细胞在ECM的合成、积聚和重构中起重要作用。ECM积聚增多是IPF组织重构混乱的标志。ECM调节紊乱主要与基质金属蚤白酶家族(MMP)及其抑制物金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)有关。近来研究表明，MMP和TIMP局部表达失衡，可在肺部产生不利于ECM降解的微环境，导致肺泡间质ECM过度沉积。在纤维化形成过程中，基质金属蛋白酶在早期的损伤阶段参与了细胞外基质和基底膜的降解，在后期的修复阶段对肺组织结构的重塑起重要的调节作用。