儿童白血病的分类和分型：　　急性儿童白血病的分类或分型对于诊断、治疗和提示预后都有重要意义。根据增生白细胞种类的不同，可分为急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia，AML)。ALL占儿童白血病的75%以上，AML占儿童白血病的20%左右。目前，常采用形态学(M)、免疫学(1)，细胞遗传学(C)和分子生物学(M)的方法对儿童白血病迸行分型诊治(即MICM综合分型)，更有利于指导治疗和提示预后。　　1.急性淋巴细胞性儿童白血病　　(1)形态学分型(FAB分型)：形态学分型适宜于帮助确定诊断，根据骨髓中原始幼稚淋巴细胞形态学的不同，分为Ll、L2和L3三种类型;其中L3型具有比较重要的形态学特征，常常提示是成熟BALL，或是Burkitt白血病。　　(2)免疫学分型：应用单克隆抗体检测淋巴细胞表面抗原标记，一般可将ALL分为T、B淋巴细胞两个系列，儿童ALL以B系细胞为主，占80%左右。　　(3)细胞遗传学改变：目前发现90%以上的ALL具有克隆性染色体异常，包括数量异常和结构异常。①染色体数目异常，如≤45条的低二倍体，或≥47条的高二倍体;②染色体结构或核型异常，已发现约有40种染色体结构异常，其中有50%为易位，比较常见和重要的有：t(1;19) (q23;p13)，可以形成E2 A/PBXl融合基因，提示预后和治疗效果差;t(12; 21) (p13; q22).形成TEL/AML1融合基因，提示预后较好;还有t(9;22)(q34; q11).见于95%的CML和3%～5%的儿童ALL，结果产生BCR/ABL融合基因，预后和疗效差。　　(4)分子生物学分型：ALL发生及演化中的特异基因主要有：①免疫球蛋白重链(IgH)基因重排;②T淋巴细胞受体(TCR)基因片段重排，尤以γ、δ基因重排特异性高;③融合基因，如EFV6-CBFA2、BCR-ABL、MLI，AF4、TEL-AML、E2A-PBXl等。　　(5)危险因素与临床分型：目前通常根据儿童ALL的危险因素将其分为标危(SR)、中危(IR)及高危(HR)三个临床类型，进行分型诊治，不同诊治方案有所不同。　　1) SR-ALL：①年龄≥1岁且<10岁;②诊断时外周血白细胞计数<50×l0^9/L;③非T-ALL;④非B-ALL;⑤无t(9;22)或BCR/ABL阳性;无t(4; 11)或MLL/AF4阳性;无t(1;l 9)或E2A-PBX1;⑥泼尼松反应良好(泼尼松诱导治疗7天，第8天外周血白血病细胞<1×l0^9/L);⑦诱导化疗第33天骨髓形态学完全缓解。　　2) HR-ALL:①泼尼松反应不良(泼尼松试验第8天外周血白血病细胞>1×l0^9/L);②t(9;22)或BCR/ABL阳性;③t(4; 11)或MLL/AF4阳性;④IR-ALL治疗第15天骨髓白血病细胞>25%;⑤诱导化疗第33天骨髓形态学未缓解。　　3) IR-ALL:必须满足：①泼尼松反应良好;年龄≥1岁且<10岁;②无t(9; 22)或BCR/ABL阳性;③SR-ALL诱导缓解治疗第15天骨髓未完全缓解。同时IR-ALL还至少符合以下条件之一：①诊断时外周血白细胞计数>50×i09/L;③年龄≥10岁;③T-ALL;④t(1;19)或E2A-PBXl阳性;⑤年龄<1岁且无MLL基因重排。　　2.急性髓细胞性儿童白血病(acute myeloid leukemia，AML)　　(1)形态学(FAB)分型：此分型将AML分为M1～M7七种类型;组织化学染色有助于各型的鉴别。　　(2)免疫学分型：AMIL M1～M5型可有CD33、CD13、CD14、CD15、MPO(抗髓过氧化物酶)等髓系标志中的1项或多项阳性，也可有CD34阳性。其中CD14多见于单核细胞系，M6可见血型糖蛋白A阳性，M7可见血小板膜抗原Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)阳性，或CD41、CD68阳性。　　(3)细胞与分子遗传学改变：AML的染色体改变较ALL多见，常有独立的预后价值。　　儿童白血病的临床表现：　　各型急性儿童白血病的临床表现基本相同，主要表现如下：　　1.起病 大多较急，少数缓慢。早期症状有：面色苍白、精神不振、乏力、食欲低下，鼻出血或齿龈出血等;少数患儿以发热和类似风湿热的骨关节痛为首发症状。　　2.发热 多数患儿起病时有发热，热型不定，可低热、不规则发热、持续高热或弛张热，一般不伴寒战。发热原因之一是白血病性发热，抗生素治疗无效;另一原因是感染。　　3.贫血 出现较早，并随病情发展而加重，表现为苍白、虚弱无力、活动后气促等。贫血主要是由于骨髓造血干细胞受到抑制所致。　　4.出血 以皮肤和黏膜出血多见，表现为紫癜、瘀斑、鼻出血、齿龈出血，消化道出血和血尿。偶有颅内出血，为引起死亡的重要原因之一。出血的主要原因是：①骨髓巨核细胞受抑制使血小板的生成减少和功能不足;②白血病细胞浸润肝脏，使肝功能受损，纤维蛋白原、 凝血酶原和第Ⅴ因子等生成不足;③毛细血管受损，血管通透性增加;④并发弥散性血管内凝血。在各类型白血病中，以M3型白血病的出血最为显著。　　5.儿童白血病细胞浸润引起的症状和体征　　(1)肝、脾、淋巴结肿大：儿童白血病细胞浸润而发生肝、脾大，ALL尤其显著。肿大的肝、脾质软，表面光滑。全身浅表淋巴结轻度肿大，但多局限于颈部、颌下、腋下和腹股沟等处，其肿大程度以ALL显著。有时因纵隔淋巴结肿大引起压迫症状而发生呛咳、呼吸困难和静脉回流受阻。　　(2)骨和关节浸润：儿童骨髓多为红髓，易被白血病细胞侵犯，故患儿骨、关节疼痛较为常见。约25%患儿以四肢长骨、肩、膝、腕、踝等关节疼痛为首发症状，其中部分患儿呈游走性关节痛，局部红肿现象多不明显，并常伴有胸骨压痛。骨和关节痛多见于ALL。骨痛的原因主要与骨髓腔内白血病细胞大量增生、压迫和破坏邻近骨质以及骨膜浸润有关。骨骼X线检查可见骨质疏松、溶解，骨骺端出现密度减低横带和骨膜下新骨形成等征象。　　(3)中枢神经系统浸润：儿童白血病细胞侵犯脑实质和(或)脑膜时即引起中枢神经系统白血病(central nervous systcm lcukcmia，CNSL)。由于多数化疗药物不能透过血-脑屏障，造成CNSL的发生率增高。浸润可发生于病程中任何时候，它是导致急性白血病复发的主要原因。　　儿童白血病常见症状为：颅内压增高，出现头痛、呕吐、嗜睡、视乳头水肿等;浸润脑膜时，可出现脑膜刺激征;浸润脑神经核或神经根时，可引起脑神经麻痹;脊髓浸润可引起横贯性损害而致截瘫口此外，也可有惊厥，昏迷。检查脑脊液可以确诊：脑脊液色清或微浊，压力增高;细胞数>10×l0^5/L，蛋白>0.45g/L;将脑脊液离心沉淀作涂片检查可发现白血病细胞。　　(4)睾丸浸润：门血病细胞侵犯睾丸时即引起睾丸白血病(testicle leukemia，TL)，表现为局部肿大、触痛，阴囊皮肤可呈红黑色。由于化疗药物不易进入睾丸，因而常成为导致白血病复发的另一重要原因。　　(5)绿色瘤：是急性粒细胞白血病的一种特殊类型，白血病细胞浸润眶骨、颅骨、胸骨、肋骨或肝、肾、肌肉等，在局部呈块状隆起而形成绿色瘤。　　(6)其他器官浸润：少数儿童白血病患儿有皮肤浸润，表现为丘疹、斑疹、结节或肿块;心脏浸润可引起心脏扩大、传导阻滞、心包积液和心力衰竭等;消化系统浸润可引起食欲缺乏、腹痛、腹泻、出血等;肾脏浸润可引起肾肿大、蛋白尿、血尿、管型尿等;齿龈和口腔黏膜浸润可引起局部肿胀和口腔溃疡，这在急性单核细胞白血病较为常见;还有腮腺浸润引起腮腺肿大。

　　儿童白血病的诊断检查：　　一、儿童白血病的实验室检查　　1.儿童白血病的外周血象 红细胞及血红蛋白均减少，大多为正细胞正血色素性贫血。网织红细胞数大多较低，少数正常，偶在外周血中见到有核红细胞。白细胞数增高者约占50%以上，其余正常或减少，但在整个病程中白细胞数可有增、减变化。白细胞分类显示外周血出现原始细胞和幼稚细胞。血小板减少。　　2.儿童白血病的骨髓检查　　(1)骨髓细胞学形态检查是确立诊断和评定疗效的重要依据。典型的骨髓象为该类型白血病的原始及幼稚细胞极度增生，其比例≥30%即可确定诊断;幼红细胞和巨核细胞减少。但有少数患儿的骨髓表现为增生低下。(2)组织化学染色：常用组织化学染色以协助鉴别细胞类型。　　(3)儿童白血病的骨髓细胞的免疫学分型检查：用流式细胞仪和单克隆抗体对骨髓细胞进行检测，有助于诊断和鉴别白血病的细胞类型。　　(4)儿童白血病的骨髓细胞染色体检查和白血病相关基因检测：通过对骨髓细胞染色体分析和基因检测，可以发现白血病相关染色体和分子异常，有助于白血病的遗传学分型，对于指导预后和分型诊治有重要意义。　　3.儿童白血病的溶菌酶检查 血清中的溶菌酶主要来源于破碎的单核细胞和中性粒细胞，测定血清与尿液中溶菌酶的含量可以协助鉴别白血病细胞类型。正常人血清含量为4～20mg/L;尿液中不含此酶。在急性单核细胞白血病时，其血清及尿液的溶菌酶浓度明显增高;急性粒细胞白血病时中度增高;急性淋巴细胞白血病时则减少或正常。　　4.X线检查 白血病患儿长骨片可以显示特有的白血病改变，如骨质疏松、骨干骺端近侧可见密度减低的横线或横带，有时可见骨质缺损、骨膜增生等改变。　　5.其他检查 出凝血检查、肝肾功能检查等可以帮助评估病情。　　二、儿童白血病的诊断　　典型病例根据临床表现、血象和骨髓象的改变即可作出诊断;尤其是骨髓细胞学检查中发现原始和幼稚细胞比例≥30%即可确定诊断。发病早期症状不典型，特别是白细胞数正常或减少者，其血涂片不易找到幼稚白细胞时，可使诊断发生困难。　　儿童白血病的鉴别诊断：　　儿童白血病须与以下疾病鉴别。　　1.再生障碍性贫血 本病血象呈全血细胞减少;肝、脾、淋巴结不肿大;骨髓有核细胞增生低下，无幼稚白细胞增生。　　2.传染性单核细胞增多症 该病肝、脾、淋巴结常肿大;外周血白细胞数增高并出现异型淋巴细胞，易与急性白血病混淆。但本病常有EB病毒感染的证据;骨髓无白血病改变。　　3.类白血病反应 为造血系统对感染、中毒和溶血等刺激因素的一种异常反应，以外周血出现幼稚白细胞或白细胞数增高为特征。根据血小板数多正常、白细胞中有中毒性改变、中性粒细胞碱性磷酸酶积分显著增高等，可与白血病区别。　　4.风湿性关节炎 有发热、关节疼痛症状者易与风湿性关节炎混淆，须注意鉴别。

　　儿童白血病的治疗概要：　　儿童白血病主要是以化疗为主的综合疗法。同时要早期防治中枢神经系统白血病和睾丸白血病，注意支持疗法。化学药物治疗目的是杀灭白血病细胞，解除白血病细胞浸润引起的症状。中枢神经系统儿童白血病(的防治。睾丸儿童白血病(TL)治疗先诱导治疗到完全缓解，双侧TL者作双侧睾丸放射治疗。造血干细胞移植等。　　儿童白血病的详细治疗：　　儿童白血病的治疗：　　急性儿童白血病的治疗主要是以化疗为主的综合疗法，其原则是：早期诊断、早期治疗;应严格分型治疗;药物剂型要足，早期予以连续强烈化疗;要长期治疗，交替使用多种药物。同时要早期防治中枢神经系统白血病和睾丸白血病，注意支持疗法。持续完全缓解2.5～3.5年者方可停止治疗。　　1.儿童白血病的支持疗法　　(1)防治感染：在化疗阶段，保护性环境隔离对防止外源性感染具有较好效果。适当用抗生素预防细菌性感染，可减少感染性并发症;并发细菌性感染时，应根据不同致病菌和药敏试验结果选用有效的抗生素治疗;并发真菌感染，可选用抗真菌药物;并发病毒感染者可选用抗病毒药物;复方磺胺甲嗯唑预防卡氏肺囊虫肺炎。　　(2)成分输血：明显贫血者可输红细胞;因血小板减少而致出血者，可输浓缩血小板。有条件时可酌情静脉输注丙种球蛋白。　　(3)集落刺激因子：化疗期间如骨髓抑制明显者，可予以G-CSF、GM-CSF等集落刺激因子，促进骨髓造血恢复，缩短中性粒细胞减少的时间，减少感染。　　(4)高尿酸血症的防治：化疗早期，由于大量白血病细胞破坏分解而引起高尿酸血症，导致尿酸结石梗阻、少尿或急性肾衰竭，又称为肿瘤溶解综合征。预防高尿酸血症或肿瘤溶解综合征应注意补充液体，碱化尿液，可口服别嘌呤醇(allopurinol)。　　(5)其他：在治疗过程中，要增加营养。有发热、出血时应卧床休息。要注意口腔卫生，防止感染和黏膜糜烂。并发弥散性血管内凝血时及时治疗。　　2.化学药物治疗　　目的是杀灭白血病细胞，解除白血病细胞浸润引起的症状，使病情缓解、以至治愈。常用药物剂量和用法随方案不同而异。目前对于儿童白血病的治疗及方案都在不断研究、完善和发展中，化疗的主要药物和安排大致相同，但是不同方案有不同的特点，使用时需要参照具体方案要求进行。　　儿童白血病治疗后完全缓解的标准是：临床无贫血、出血、感染及白血病浸润的表现;血象：血红蛋白>90g/L.白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板>100×l0^9/L;骨髓象：原始和幼稚细胞<5%，红细胞系统和巨核细胞系统正常。　　急性儿童白血病的化疗通常按下述次序分阶段序贯进行。　　(1)诱导治疗：诱导缓解治疗是儿童白血病患儿能否长期无病生存的关键，需联合数种化疗药物，最大限度地杀灭白血病细胞，尽快达到完全缓解。诱导方案中柔红霉素(DNR)和门冬酰胺酶(asparaginase)是提高ALL完全缓解率和长期生存率的两个重要药物;而阿糖胞苷(Ara-c)则对治疗AML至关重要，常联合DNR和依托泊苷(VP16，足叶乙苷，即DAE)作为AML的诱导治疗方案。　　(2)巩固治疗：强力的巩固治疗是在缓解状态下最大限度地杀灭微小残留病的有力措施，可有效地防止早期复发，并使在尽可能少的微小残留病状况下进行维持治疗。ALL-般首选环磷酰胺(C)、Ara-c(A)及6一巯基嘌呤(M)，即CAM方案;AML常选用有效的原诱导方案巩固1～2个疗程，之后用大剂量Ara-c巩固。　　(3)预防髓外儿童白血病：由于大多数药物不能进入中枢神经系统、睾丸等部位，使之成为白血病的庇护所。CNSL和TL均会导致骨髓复发、治疗失败，因此有效的髓外白血病的预防是儿童白血病特别是ALL患儿获得长期生存的关键之一。ALL通常首选大剂量甲氨蝶呤+四氢叶酸钙(HDMTX+CF)方案，配合甲氮蝶呤(MTX)、Ara-c和地塞米松(Dex)三联药物鞘内注射作为髓外白血病的预防治疗。AML选用三联药物鞘内注射。　　(4)维持治疗和加强治疗儿童白血病：是巩固疗效、达到长期缓解或治愈目的的重要手段。对ALL一般主张用6-巯基嘌呤(6-MP)或6-硫鸟嘌呤(6-TG) +MTX维持治疗，维持期间根据临床危险因素分型选择加强治疗，总疗程2.5～3.5年。AML常选用几个有效方案序贯治疗，总疗程2年左右。　　3.中枢神经系统儿童白血病(CNSL)的防治 CNSL是造成白血病复发或者死亡的重要原因之一。　　(1)预防性治疗儿童白血病：常用方法有以下3种，依据白血病的类型和病情选择应用。　　1)联鞘内注射(IT)：常用MTX、Ara-C、Dex 3种药物联合鞘内注射。不同类型白血病的用法稍有不同，根据所参照的具体方案进行。　　2)大剂量甲氨蝶呤-四氢叶酸钙(HDMTX-CF)疗法：多用于ALL的巩固和髓外白血病预防。每10天为l疗程。每疗程MTX剂量为2～5g/m^2，在开始滴注MTX 36小时后开始CF解救。HDMTX治疗前、后需要水化碱化治疗，使尿pH>7.0，用HDMXT当天及后3天每日液体总量3000ml/m^2。在用HDMTX同时，每天口服6-MP 50mg/m^2，共7天。　　3)颅脑放射治疗儿童白血病：多用于>3岁的HR-ALL患儿，凡诊断时白细胞数>100×10^9g/L、有t(9;22)或t(4;11)核型异常、有CNSL或因种种原因不宜HDMTX-CF治疗者，均应进行颅脑放射治疗。通常在完全缓解后6个月时进行，放射总剂量为18Gy，分15次于3周内完成;或总剂量为12Gy，分10次于2周内完成。同时每周鞘内注射1次。放疗第3周用VDex方案。　　(2)中枢神经系统儿童白血病(CNSL)的治疗：发生CNSL者，给予三联鞘内注射，第1周3次，第2和第3周各2次，第4周1次，共8次。一般在鞘内注射化疗2～3次后CSF常转为阴性。在完成诱导缓解、巩固、髓外白血病防治和早期强化后，作颅脑放射治疗。颅脑放疗后不再用HDMTX-CF治疗，但三联鞘内注射必须每8周1次，直到治疗终止。　　4.睾丸儿童白血病(TL)治疗：初诊时已发生TL者，先诱导治疗到完全缓解，双侧TL者作双侧睾丸放射治疗，总剂量为24～30Gy，分6～8天完成;单侧者可行切除术，亦可作睾丸放射治疗;与此同时继续进行巩固、髓外白血病防治和早期强化治疗。在维持治疗期发生TL者，按上法治疗，紧接着用VDLDex和VP16+Ara-C方案各1个疗程。　　5.造血干细胞移植：造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation.HSCT)治疗儿童白血病是通过植入HLA相合的骨髓多能干细胞，使白血病患者因强烈化疗和放疗而受到严重损害的骨髓造血和免疫功能重建;同时通过移植物的抗白血病作用(graft versus leukemia，GVL)消灭化疗和放疗后残留的白血病细胞。HSCT不仅可提高患儿的长期生存率，而且有可能根治白血病。由于儿童白血病，尤其是ALL化疗效果好，因此造血干细胞移植主要用于部分AML和极少数HR-ALL患儿，一般在诱导化疗完全缓解后进行，其5年无病生存率约40%～60%。

　　儿童白血病的病因和发病机制：　　儿童白血病发病机制不清楚，目前研究认为原癌基因的转化、抑癌基因畸变及细胞凋亡受抑是构成白血病发生的重要机制。发生的病因也尚未完全明了，可能与病毒感染、物理和化学因素、遗传素质等有关。