一、急性淋巴细胞白血病的临床表现　　1.发热　　发热是自血病最常见的症状之一，据统计66%白血病患者的发热与感染有关，表现为高热，体温在39～41℃。由于白血病细胞在骨髓内大量增殖，正常的造血功能受到抑制，患者出现中性粒细胞减少甚至缺乏，加上自身免疫功能减退，极易出现各种感染。感染部位以咽部、上呼吸道、肺部、肠道及尿路多见。有的患者未见局部症状，就已可能发生败血症。常见的感染病原菌有金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、粪肠球菌等。化疗药物、皮质激素以及广谱抗生素药物的应用使患者易患真菌感染，常见为白色念珠菌、曲霉菌及毛霉菌，主要侵犯呼吸系统。在疾病晚期还易引起病毒感染及结核感染。如果患者体温在38℃左右，要考虑肿瘤性发热。　　2.出血　　多数病例有不同程度的出血症状，部位可遍及全身，以牙龈出血、鼻出血、皮肤淤点或淤斑以及女性月经过多为最常见。视网膜出血可致视力减退或失明，颅内出血司致头痛、恶心、呕吐、瞳孔不等大，甚至昏迷、死亡。引起出血的原因有血小板数量的减少，血小板功能异常，血浆凝血因子减少和肿瘤细胞对毛细血管壁的浸润等。　　3.贫血　　发病开始即有不同程度的贫血。一般Hb下降到ll0g/L以下，红细胞也成比例下降。贫血多为正细胞正色素性。贫血的原因是多方面的，正常红细胞的增殖受抑制;此外，无效造血、红细胞寿命缩短，以及不同程度的多部位出血，也是导致贫血的原因。　　4.骨及关节疼痛　　约80%ALL患者可出现骨和关节疼痛。常见为胸骨压痛，自发性胸骨疼痛不多见。压痛的原因与骨髓腔内白细胞的增多以及骨膜的白血病细胞浸润有关。有的患者出现游走性关节疼痛，包括肘关节、膝关节、下颌关节等，可伴有运动障碍，而无红肿，以酸痛、隐痛较常见，易与急性风湿性关节炎相混淆。X线拍片可见骨髓有稀疏层、骨髓腔扩大以及自细胞浸润引起的骨质破坏。　　5.淋巴结、肝和脾肿大　　75%的急性淋巴细胞白血病患者可出现淋巴结肿大，多数为全身淋巴结肿大，少数表现为局部淋巴结肿大，肝肿大约占75%，脾肿大约占85%。　　6.神经系统表现　　由白血病细胞直接浸润所致。临床检查及尸检，CNS白血病合计的发病率在急性淋巴细胞白血病为74%，而在急性非淋巴细胞白血病为27%。CNS白血病的初发灶在软脑膜，脑膜上的白血病细胞积聚可导致脑脊液循环的阻碍引起颅压增高。如果大量细胞浸润至颅底颅神经孔部位，可以压迫颅神经，引起相应颅神经压迫症状。　　7.生殖系统　　女性患者子宫和卵巢也有白血病细胞浸润，表现为阴道出血、盆腔包块和月经不调等。男性睾丸浸润可出现肿大，性欲减退。　　8.呼吸系统　　肺部可出现不同程度的白血病细胞浸润，多见于复发难治患者，表现为支气管浸润，粟粒样肺部病变及胸腔积液等。少数患者可以胸腔积液为首发表现。　　9.其他　　半数患者可以出现体重减轻、多汗，大量白血病细胞破坏可致高尿酸血症，出现尿酸性肾病，治疗过程中还易出现水、电解质和酸碱平衡紊乱。　　二、分类　　(一)外周血及骨髓细胞形态学　　法国、美国、英国(FAB)协作组于1976年制定的FAB分类法主要依据骨髓和外周血细胞形态学和细胞化学染色，将ALL分为Ll、L2、L3三种亚型。在临床实践中发现，采用此亚型分类定义存在诊断不一致情况。为此1981年对原始FAB分类进行修改，对原始细胞群的主要特征，核/浆/(N/C)比率，核仁以及不规则核膜采用定量积分的方法，避免了一些易混淆的情况，使诊断的一致率接近85%。　　(二)细胞化学染色　　糖原染色(PAS)反应阳性支持ALL诊断。ALL原始细胞PAS染色一般呈粗颗粒或粗大的块状。粗块型PAS染色阳性反应常见于B细胞ALL,而椭圆形原始细胞与PAS染色阳性同时存在于CD10阳性抗原相关。当然急性髓性白血病(AML)一些亚型，如AML-M5的原始单核细胞和AML-M6的原始红细胞也可表现为粗块型PAS阳性结果，而细颗粒型PAS染色阳性亦可见于AML所有亚型。所以应综合多种细胞化学染色结果以及免疫分型、染色体等进行综合判断。　　(三)免疫分型　　由于白血病未成熟的细胞缺乏特异性形态学和细胞化学特点，免疫表型是诊断的必要部分。白血病细胞表面缺乏正常造血细胞分化抗原，因此往往需要一组分化抗原的抗体来区分不同白血病的亚型。美国St.Jude儿童研究医院应用的抗体组包括至少一个高度敏感的标志(B细胞系列CD19+，T细胞系列CD7+及髓细胞CDl3+或CD33+)，及一个高度特异性标志(B细胞浆cCD22，CD79a及T细胞浆cCD3及髓系胞浆髓过氧化物酶MPO)，便可将99%的白血病进行免疫分型，分为B—ALL，T—ALL和AML。针对某一系列白血病细胞，采用不同阶段分化抗原的抗体，可将两种ALL进一步细分，B系列分为早前B细胞，前B细胞及成熟B细胞;T系列分为前T细胞、胸腺T细胞及成熟T细胞。研究显示ALL不同亚型与治疗和预后具有一定联系。　　(四)急性淋巴细胞白血病的细胞遗传学　　对于ALL患者，细胞遗传学改变是诊断和预后判断的重要因素。至少2/3的ALL患者具有克隆性染色体异常。包括染色体数目异常和染色体结构异常。　　在染色体数目异常中，二倍体组(超二倍体，即有50条或更多染色体数目;亚二倍体，<46条染色体)与临床预后具有相关性。其中超二倍体预后好，约25%患儿，6%～7%的成人ALL具有超二倍体。但是，如果ALL患者同时具有超二倍体和染色体结构异常，则易出现耐药，预后差。而亚二倍体在ALL所占比例低于10%，一般预后差。采用流式细胞检测仪可测得DNA含量，可以诊断超二倍体或亚二倍体，是细胞遗传学分析有益的辅助手段。此外单一染色体增加或缺失作为唯一的核型异常在ALL中发生率约4%，其中21三体最常见，其次为+6，+8，-20°最近研究显示，+8是儿童ALL复发时常见的异常，与T细胞免疫表型相关。　　染色体结构异常包括染色体易位，和染色体缺失等，往往具有不同的临床和免疫表型，但具有共同的特点：发病时白细胞数高，易发生髓外浸润，常规治疗效果差，预后不良。以下列举ALL常见的染色体易位及其临床特点。　　1.t(8;14)(q24;q32)　　此易位在Buekitt淋巴瘤和B细胞ALL-13中可以检测到。此类ALL-13患者发病时中枢神经系统浸润比例高，预后差。　　2.t(4;11)(q21;q23)　　此种易位可见于约5%的成人或儿童非T非B型的ALL-L1或.ALL-L2，也可见于先天性白血病。有t(4;11)易位的急性白血病多见于女性，年龄较小，白细胞较高，多伴有脾大，确诊时常有中枢神经系统浸润，生存期短。　　3.t(9;22)(q34;q11)　　在ALL中，Ph阳性的儿童ALL约占5%，Ph阳性的成人.ALL发病率可高达20%～30%，是成人ALL最常见的染色体异常。Ph+ALL一般为L2型，其细胞属于前B细胞或B细胞。临床特征为发病年龄大于l0岁，白细胞计数高，单纯化疗效果差，早期易产生耐药，预后不良。目前应用格列卫联合化疗，随后采用异基因造血干细胞移植可望提高患者长期生存率。　　4.t(8;19)(q23;q13)　　此易位多见于儿童前B细胞ALL，预后差。

　　急性淋巴细胞白血病的诊断：　　一、实验室检查　　急性淋巴细胞白血病可以通过外周血和骨髓细胞学检查，及细胞化学染色初步做出诊断。但还必须进行免疫分型、细胞遗传学和分子生物学分析，以便更精确分型，并可指导治疗并进行预后判断。　　1.血象　　绝大部分患者在诊断时有贫血，近1/3患者红蛋白低于80g/L，为正细胞正色素性贫血;同时患者可伴有血小板减少，其中30%患者血小板低于25×l0^9/L;白细胞总数减少者约占27%，正常或轻度增加约占60%，有16%的患者在就诊时白细胞总数>100×10^9/L。　　外周血涂片分类以原始和幼稚淋巴细胞为主，可占10%～90%，粒细胞和单核细胞减少，但要注意有15%左右的患者外周血涂片找不到原始或幼稚淋巴细胞，而骨髓象可见大量的白血病细胞。体系及评分系统，可将ALL进行亚型分类，即LI型、L2型和L3型。在成人，ALL-L1的发病率约为28%，ALL-12的发病率为60%，ALL-L3多具有B-ALL的特征。但应注意，有些情况下ALL-L1与AML-MI或分化不良的AML-M5很难区分，还需进行细胞化学染色和免疫表型分析。　　3.细胞化学染色　　证实为ALL的染色为糖原染色和酸性磷酸酶染色，大多数成人ALL-L1或L2型患者其PAS染色体至少在一部分细胞为粗颗粒或块状颗粒，在两组患者中其阳性率都均有60%～70%，在20%-30%的ALL患者其酸性磷酸酶染色为阳性，它对T-ALL更为特异。但应注意，由于PAS或酸性磷酸酶并不仪限于ALL，在某些情况下AML-M5也可为阳性，故ALL的诊断必须有阴性的过氧化物酶和阳性特异性酯酶染色结果(阳性率3%)。　　4.细胞免疫标记　　利用髓系表面抗原CD13、CD33、CDll7以及所有B细胞共表达抗原CD19和所有T细胞共表达抗原CD7可将急性白血病分为AML、B-ALL和T-ALL;同时也利用胞浆特异性标记如B系的cCD22，T系的CyCD3和髓系细胞标记髓过氧化物酶(MPO)来进行免疫分型。根据细胞分化发育可进一步将B-ALL，T-ALL分为若干亚型。　　髓系抗原阳性的ALL(My+ALL)，在成人ALL的发病率据报道从15%～50%不等，而在儿童ALL发生率为5%～35%。在检测中常用的粒系抗原有CDI3、CD33、CDI4、CD15、CDl17。My+ALL临床上多见于B系ALL常伴有t(9;22)和t(4;11)易位发生。对于伴有髓系抗原表达的ALL，以往研究显示预后差。但目前研究对此提出异议，可能与目前ALL治疗方法的改进有关。　　5.细胞遗传学分析　　目前研究显示，染色体异常已成为判断白血病预后，并指导治疗策略的重要参考因素。研究表明ALL特异的核型与免疫亚型和临床特点相关。治疗前后，特异性细胞遗传学标志也成为观察疗效，监测微小残留病变的重要标记。　　在初次确诊ALL患者中约2/3可发现细胞遗传学异常，基于遗传学数据ALL被分为以下主要亚类：具有结构异常表达者，如t(4;11)，t(9;22)，t(8;14)，14q+，6q-。染色体数目异常，分为亚二倍体和超二倍体：前者为染色体数目少于46条;后者染色体数日多于50条。　　由细胞遗传学改变导致细胞分子生物学变化，产生某些特异的融合基因，如Ph+ALL的BCR/ABL融合基因，及其编码的融合蛋白多数为PI90，少数为P210°　　可通过分子生物学检测技术手段，如反转录PCR(RTPCR)方法进行检测，临床用于疾病诊断分型和微小残留病变的监测，其敏感性显著高于细胞遗传学方法。　　其他检查：ALL患者查血LDH一般明显升高，对于高白患者，凝血方面检查可见纤维蛋白原下降，3P+、FDP和(或)D-二聚体升高，骨髓活检部分患者可有网状纤维增加，或局灶性骨髓坏死。　　6.分型。　　(1)形态学分型　　国内1980年9月在江苏苏州市召开的全国白血病分类分型交流会，建议ALL形态学分型主要采用FAB分型标准。　　(2)形态学，免疫学，细胞遗传学分型(即MIC分型)1985年4月22-23日，由Van den Bergh等在比利时组成第一个MIC研究协作组，讨论并制定了急性淋巴细胞白血病的MIC分型。　　(3)ALL的形态学，免疫学，细胞遗传学，基因分型(MICM分型)　　随细胞遗传学的发展和分子生物学技术的广泛应用，在ALL的MIC分型基础上又引入了基因分型，即采用分子生物学技术检测.ALL一些特征性基因异常。这对于判断预后，指导治疗及微小残留白血病的检测具有重要意义。　　(4)WHO关于前体B和T细胞肿瘤的分类　　根据WHO关于淋巴系统恶性肿瘤的分类，把淋巴系统恶性肿瘤分为B细胞肿瘤和T/NK细胞肿瘤。T和B细胞肿瘤进一步分为前体细胞或原始淋巴细胞肿瘤(即急性淋巴细胞白血病和原始淋巴细胞淋巴瘤)和成熟(外周)B/T细胞肿瘤。将急性淋巴细胞白血病仅分为前体B-急性淋巴细胞白血病/原始淋巴细胞淋巴瘤(前体B-ALL/B-LBL);前体T急性淋巴细胞白血病/原始淋巴细胞淋巴瘤(前体T-ALL/T-LBL)。认为急性淋巴细胞白血病和前体淋巴细胞肿瘤是同一种疾病的两种临床表现，可保留急性淋巴细胞白血病的名称，不再把根据免疫表型划分成熟程度作为重点。骨髓中幼稚细胞>25%时诊断采用急性淋巴细胞白血病这一名称，幼稚细胞<25%时称为原始淋巴细胞淋巴瘤，认为形态学的L1，L2与免疫表型，遗传学异常或临床特点无明显相关性，因而没有必要继续保留该分类。而将ALL-L3命名为Burkitt淋巴瘤/白血病，归入成熟B细胞肿瘤。把Burkitt淋巴瘤/白血病分为典型类型，Burkitt样淋巴瘤。并强调诊断Burkitt淋巴瘤/白血病的金标准是t(8;14)(q24;q32)和其变异改变或cMYC基因重排，在无细胞遗传学资料时诊断Burkitt淋巴瘤/白血病应慎重。　　WHO分类更强调了遗传学异常对预后的重要意义，在进行淋巴细胞肿瘤分类时应尽量加入遗传学资料。　　(5)急性淋巴细胞白血病预后因素　　近年来随着ALL治疗的进展，以前认为的某些临床、实验室或生物学的预后指标，以及某些ALL亚型如T-ALL和成熟B细胞ALL等高位分组均发生变化。　　公认的ALL预后小良的因素包括：年龄;发病时白细胞计数明显升高;具有特异染色体异常和某些免疫表型;对治疗反应延迟。　　年龄因素一直被认为是影响ALL预后的重要因素，儿童ALL高危年龄为<1岁，≥10岁;成人ALL总体生存率由34%～57%(<30 15="" -17="">50岁)，因而成人ALL>50岁定为高危因素，<35岁为标危。　　发病时白细胞计数，B-ALL，WBC>30000/μl;T-ALL，WBC>100000/μl预后不良。而来自GMALL多因素研究显示，对于T-ALL，WBC计数不是影响预后的有意义因素。　　具有特异的细胞遗传学或分子生物学异常，以及ALL某些免疫表型。其中t(9;22)或BCR-ABL是公认的预后不良标志;Pro-B-ALL，以及t(4;11)/MLL-AF4在许多研究显示亦为预后不良亚型。许多研究证实T-ALL预后优于B-ALL，CR达80%以上，LFS为50%以上。来自GMALL研究显示，不同T-ALL亚型，无白血病生存率(LFS)不同，LFS在早T前体ALL和成熟T-ALL差，分别为25%，28%;在胸腺型T-ALL则为63%。　　对治疗的反应及微小残留病变(MRD)，早期对皮质激素治疗反应不敏感，及诱导缓解时间大于4周为高危因素。采用分子生物学方法检测MRD，如TCR，IgH重排等，提高了敏感度，能更精确反映对治疗的反应。GMALL的研究结论：诱导和早期巩固化疗后MRD>10^-4，将具有66%-88%复发危险，认为是高危因素，建议在CR1接受造血干细胞移植。　　此外，具有CNS白血病，睾丸白血病等髓外浸润表现患者亦为复发高危因素。　　总之，具有上述预后不良因素的ALL均建议患者在CR1进行造血干细胞移植。　　鉴别诊断：　　确诊ALL有时需要与以下疾病鉴别：　　1.急性髓性白血病　　除了细胞形态学和细胞化学染色可以用于鉴别外，对于诊断困难病例还需结合免疫分型，T细胞表面抗原(TCR)及有关基因分子生物学检查进行鉴别。　　2.慢性淋巴细胞白血病(CLL)　　幼淋白血病及毛细胞白血病，通过临床特点和细胞形态学即可鉴别，此外免疫分型和电镜检查亦可帮助诊断。　　3.淋巴瘤白血病　　在诊断时比较难与ALL区分开，但由于治疗方法与ALL相似，故临床上有时无需进行严格鉴别。　　4.再生障碍性贫血　　骨髓异常增生综合征(MDS)，对以全血细胞减少为表现，及低增生性ALL，还需与再障和MDS鉴别，临床病史、骨髓形态学、染色体及免疫分型均可有助于鉴别诊断。　　5.非造血系统的小圆细胞恶性肿瘤　　如儿童常见的神经母细胞瘤或横纹肌肉瘤，以及成人常见的尤文肉瘤或小细胞肺癌，当发生骨髓侵犯时可表现出类似ALL的临床表现和实验室特征，此时如能找到原发病，诊断并不困难。而对于那些没有原发病灶的患者，可依据肿瘤细胞的免疫表型和基因重排加以鉴别。　　6.感染性疾病　　亦可出现发热，肝脾及淋巴结肿大，血细胞减少及外周血出现异型淋巴细胞，因而需与ALL鉴别。如传染性单核细胞增多症患者，以发热，淋巴结肿大，外周血出现异常淋巴细胞，血嗜异性凝集试验阳性为特征，骨髓象是鉴别的重要检查。结核感染亦可表现为发热，淋巴结肿大及异常淋巴细胞比例增多，通过结核相关检查及骨髓象检查可以区分。此外ALL出现关节症状，发热伴贫血时还应与风湿免疫性疾病加以鉴别。

　　急性淋巴细胞白血病的治疗概要：　　急性淋巴细胞白血病对于严重感染患者，在积极寻找病原学证据同时，应给予经验性广谱抗生素治疗。对于贫血严重患者，还应补充红细胞。在强化治疗的间歇期应进行维持治疗。巩固强化治疗在ALL治疗中对于防止复发。挽救化疗通常采用一线治疗最有效的化疗方案组合。一些生物制剂在ALL治疗中亦发挥重要作用。　　急性淋巴细胞白血病的详细治疗：　　治疗：　　(一)支持治疗　　ALL患者发病时，往往伴有感染，贫血，出血和高尿酸血症等并发症，在化疗之前和化疗同时，应采取积极有效的预防和治疗措施，才能保证化疗顺利进行。　　感染是多数急性白血病包括ALL在内，诱导化疗前后最常见的并发症。由于患者发病时，伴有粒细胞缺乏，加之患者本身免疫功能低下及化疗后黏膜屏障损伤，易发生各种严重的感染。其中感染最常见的部位是呼吸道，皮肤黏膜及软组织感染也容易出现。而且感染不容易局限，病情进展快，易出现早期死亡。为此应对初治白血病患者采取预防感染措施，包括口腔黏膜、肛门等的消毒护理，口服肠道抗菌药物，必要时采取隔离措施。对于严重感染患者，在积极寻找病原学证据同时，应给予经验性广谱抗生素治疗，以免贻误治疗时机。同时还应注意真菌感染的预防和治疗。　　对出血患者，应注意关注血小板计数以及凝血象改变。及时补充血小板和凝血因子。对于化疗时使用门冬酰胺酶的患者，容易出现低纤维蛋白血症，应注意补充。　　高尿酸血症及高尿酸性肾病预防，应在化疗前开始给予患者别嘌呤醇(300—600mg/d)口服，同时注意碱化、水化尿液。　　对于高白细胞计数的ALL患者(白细胞大于100×10^9/L)，化疗后白血病细胞大量破坏，易发生白细胞溶解综合征等并发症，故可在化疗前进行白细胞去除，常采用血细胞分离机进行白细胞单采术，降低患者外周血白细胞数，随即加用常规化疗，以免白细胞单采术后，导致白细胞急剧上升引起肺栓塞和脑梗死。　　对于贫血严重患者，还应补充红细胞，提高患者Hb水平，通常Hb维持在70g/L以上，改善机体缺氧状态，提高对化疗耐受性。　　(二)化学治疗　　在上个世纪80年代初期，成人ALL化疗长期生存率小于10%。而儿童ALL采用大剂量联合化疗方案，长期生存率可达80%以上。源于儿童ALL成功治疗的经验，目前成人ALL的化疗不但主张采用多种药联合化疗，而且加大了化疗剂量，使得成人ALL初治完全缓解率(CR)可达80%—90%，化疗长期生存率提高到30%～40%。ALL化疗分几个阶段：首先是诱导缓解治疗，同时开始中枢神经系统白血病等髓外白血病浸润的预防治疗;达到完全缓解后则进行巩固和强化治疗;在强化治疗的间歇期应进行维持治疗，总的化疗时间2-3年。　　1.诱导缓解　　目前成人ALL诱导化疗标准方案包括：皮质激素(泼尼松)，长春新碱(VCR)，蒽环类药物，或再加用左旋门冬酰胺酶(L-ASP)，使得CR达到70%-85%，而单药化疗CR仅有25%～50%。　　目前最常用ALL诱导方案为DVLP方案：柔红霉素(DNR)30-40mg/m^2iv，1～2天，15-17天;VCR1.5mg/m^2iV，1，8，15，22天;泼尼松40--60 mg/m^2po,1-14天，从15天开始逐渐减量至28天停药;L-AS P6000U/m^2iv，ripd，19-28天。此方案4周为一疗程，目前资料显示该方案1～2疗程达CR为66%～94%。　　源自儿童ALL治疗结果，泼尼松现已被地塞米松所替代，因为后者具有更强的抗白血病作用和在中枢神经系统更高的药物浓度。然而长疗程大剂量地塞米松所带来的后果包括血管性骨坏死和感染并发症增加。GMALL的多中心研究显示，采用地塞米松l0mg/m^2，第1-16天给药与第1-5，11-14天给药相比，治疗早期并发症分别为16%和5%;而CR分别为76%和82%。因而后一种给药方式更多被采用。　　蒽环类药物的剂量和应用时间的研究目前还没有最终结论。目前最常应用的蒽环类药物为柔红霉素(DNR)和多柔比星(阿霉素)。一项随机研究比较DNR(30mg/m^2)每周用药与去甲氧柔红霉素(IDA)(9mg/m^2)每周给药用于诱导化疗，DFS分别为36%和30%。许多研究中心采用大剂量DNR(45,-,80mg/m^2)，连续2-3天给药，代替每周给药方式，其结果在GIMEMA多中心最新研究显示，CR为80%，OS为33%，而该研究协作组早期报告的较小规模的研究结果CR高达93%，OS为55%，由于其显著增加了血液学毒性，可导致治疗相关死亡率增加。因此在应用时应注意加强支持治疗，包括应用细胞生长因子粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。　　左旋门冬酰胺酶(L-aSp)在诱导化疗阶段应用，不增加血液学毒性，但增加肝脏毒性及凝血功能障碍，应注意监测凝血象，补充凝血因子，主要是纤维蛋白原。　　在上述联合用药方案的基础上，再加用环磷酰胺(CTX)，阿糖胞苷(Ara-C)和其他药物，虽然可能有助于增加疗效，但均未得到随机研究证实。　　总之，增加诱导化疗剂量，一方面提高了缓解率，延长缓解时间。另一方面也加重骨髓抑制，致使治疗相关的早期死亡率可达11%，其中主要死亡原因为血象减低时间延长所导致的后果，例如粒细胞缺乏所致感染包括真菌性肺炎等。因此，即使加大剂量取得了更高CR，但总体生存率确无显著增加。进一步改善成人ALL预后的策略包括：增加具有非血液学毒性药物的剂量，如长春新碱、皮质激素及门冬酰胺酶等;积极评价耐药情况，适时调整治疗方案。　　2.巩固和强化治疗　　巩固强化治疗在ALL治疗中对于防止复发，延长缓解期是必不可少的。其原则是采用多药联合，交替续贯，加大剂量和中枢神经系统白血病防治。治疗方案通常采用原诱导缓解的治疗方案的改良方案与非诱导化疗方案，以及大剂量化疗交替循环进行，高危患者争取在CRI进行造血干细胞移植。　　1989年在贵阳举行的全国白血病研讨会推荐的巩固强化方案为：诱导缓解后2周开始6个疗程的强化治疗，每个疗程间隔2～3周。第l，4个疗程同诱导方案或改良诱导方案;第2，5个疗程采用EA或其他非诱导方案如VM26+Ara-C;第3，6个疗程采用大剂量化疗如HD-MTX。　　尽管各个研究中心采用的巩固化疗方案，疗程及时间不同。但目前公认在强化阶段采用大剂量MTX是十分有益的。由于受其严重的黏膜炎等副作用影响，成人HD-MTX剂量一般限制在1.5～2 g/m^2，持续24小时静脉、滴注。在儿童B细胞肿瘤的治疗中采用HD-MTX 5g/m^2，持续4小时静脉滴注与持续24小时静脉滴注比较，一方面减少了毒副作用，但另一方面对于高危患者疗效减低。许多临床研究证实在巩固强化阶段应用改良的诱导化疗可改善预后。儿童ALL治疗经验证明，在强化阶段再次使用L-ASP的重要性，而且其副作用要低于诱导阶段。关于大剂量阿糖胞苷(HD-Ara—C)及大剂量蒽环类药物在强化阶段的意义，目前还没有定论。　　3.维持治疗　　维持治疗对于ALL治疗也是不可缺少的。研究表明很多试图省略维持治疗的尝试，结果使得LFS降低到18%～28%。因此认为维持治疗仍然是ALL治疗的标准之一。目前维持治疗方案包括每日口服6-巯基嘌呤(6-MP)75mg/m^2;每周给予一次的MTX20mg/m^2口服或静脉注射;每月给予一次长春新碱和泼尼松。许多学者认为维持治疗至少持续2年，而维持治疗时间超过3年，并无显著优势。在维持治疗中使用更大剂量的6-MP，并不能增加疗效，随机研究显示强化的维持治疗与传统的维持方案比较，亦无优势。因此推荐维持治疗的强度掌握在使白细胞低到3000/μl以下,有助于抑制残留病变。关于维持治疗的意义在ALL各亚型是不同的。目前T-ALL是否需要维持治疗还存在争议。成熟B-ALL不需要维持治疗，因为此亚型ALL短期强化治疗反应好，缓解超过1年的病例，很少有复发。　　4.中枢神经系统(CNS)及其他髓外白血病的防治　　在ALL诊断时中枢神经系统侵犯<1 0%，但如果不予CNS预防，70%患者会在疾病过程中发生CNS的病变。CNS白血病(CNSL)发生的危险因素有：发病时高。WBC，高LDH水平;成熟B-ALL，T-ALL;创伤性腰穿等。对于中枢神经系统白血病(CNSL)的防治，虽然国际上许多研究中心的ALL化疗方案是在化疗开始前或同时，进行腰穿检查，并行鞘内化疗。但为了避免发病时体内大量白血病细胞通过腰穿带入脑脊液的危险，大多数学者主张在患者达到完全缓解后尽早开始，其主要方法有：　　(1)鞘内化疗，常用药物为MTX每次8-12mg/m^2联合地塞米松(5mg/次)。对于确诊存在脑膜白血病的患者，鞘注应每周1～2次，连用4-6次，以后也应在化疗间歇期定期进行腰穿和鞘注化疗。而对于预防CNSL患者，可在每个疗程前进行鞘注化疗，共4～6次。此外，也可联合Ara-C(30～50mg/m^2)进行三联鞘注;还有采用三尖杉酯碱或高三尖杉酯碱进行鞘内注射的，但例数较少，还无法证实其疗效。　　(2)放疗，可行全颅+全脊髓放疗，范围应包括全颅(下界达颅底骨线下0.5～1.0cm)和脊髓(上界与全颅照射野相连，下界达第二骶椎下缘)。　　(3)全身大剂量化疗，目前认为HD-MTX，HD-Ara-C可进入血脑屏障，有预防和治疗CNSL作用，但还不能替代鞘内注射。但采用鞘注化疗联合全身大剂量化疗，CNSL发病率低于5%。　　(4)全颅照射+鞘内注射，即用鞘注化疗药物代替全脊髓照射。目前关于头颅照射(XRT)尚有争议。它可产生严重的神经系统不良反应，包括惊厥，智力障碍，儿童生长停滞及痴呆等。最近研究显示，联合鞘注和大剂量全身化疗，省略头颅XRT，可有效预防CNSL，即使对于伴发CNSL高危因素的患者，也能有效预防。然而对于化疗耐药的CNSL，或脑神经和神经根受累及的病例，还需要借助放疗包括头颅XRT。　　对于睾丸白血病的防治也采用局部放疗联合全身大剂量化疗。而卵巢白血病的防治除上述方法外，还可考虑手术摘除卵巢。　　5.造血干细胞移植(HCT)　　成人ALL-CR1接受同胞相合的异基因造血干细胞移植(Allo-HCT)长期生存率为50%(30%～70%)。由于AIlo-HCT后移植物抗白血病的作用对于ALL的效果要低于AML、CML，因此ALL移植后，除移植相关并发症外，还面临复发的高度危险。　　尽管采用目前大多数前瞻性研究设计强调，成人ALL应在CR1接受造血干细胞移植，但还没有形成标准化的治疗程序和方案。几个大宗病例报告，研究ALL-CRI患者，比较化疗、自体移植和异基因移植，结果：异基因移植长期无白血病生存率(LFS)50~～60%，而化疗和自体移植相比，长期生存率20%～30%，无显著差异。目前已开展的循证医学研究得出的结论：对于高危ALL，建议在CRI接受异基因造血干细胞移植，包括非血缘移植和亲缘间配型不合的移植;对于标危ALL不推荐在CR1行异基因造血干细胞移植;ALL-CR2患者，造血干细胞移植疗效优于化疗。但对于成人标危ALL，有前瞻性研究显示，选择CR1移植，可改善预后。对于儿童，标危ALL，建议选择>CR2接受异基因移植;而儿童ALL，10岁，并具有其他上述ALL高危因素的儿童ALL，应采取成人高危ALL治疗策略。　　关于同胞相合与非血缘HLA相合的移植治疗ALL疗效的比较，近期来自IBMTR的资料显示，OS分别为48%和42%。同样在GMALL，06/99方案研究结果，同胞相合移植与非血缘移植比较，OS分别为53%与44%。一些大宗病例前瞻性研究也得到同样的结论，但比较两种移植发现，同胞相合的移植具有较高的复发率，而非血缘移植具有相对较高的移植相关死亡率，而总体生存率无显著差异。因此目前认为亲缘间相合的移植与非血缘移植相比，疗效具有可比性。　　来自EBMT具有循证医学研究价值的资料比较异基因BMT和PBSCT治疗ALL-CR1，LFS分别为59%，46%，无显著差异，而多因素分析显示，只有移植前疾病状态是影响患者长期生存率显著相关因素，即LFS:CR1>CR2>进展期患者。比较以TBI为主的预处理方案和以Bu为主的预处理方案，5年生存率分别为30%，17%(P=0.04)。虽然也有许多研究显示TBI和非TBI的预处理方案对ALL患者长期生存率无显著差异，但目前多数移植单位采用以TBI为主的预处理方案，作为ALL常规预处理方案。　　6.难治与复发成人ALL的治疗　　复发标准有下列之一者，可诊断为复发：①骨髓原始细胞(I+Ⅱ型)或原始单核细胞+幼单或原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞>5%，但<20%，经正规抗白血病治疗一疗程仍未达CR;②骨髓中上述细胞≥20%;③发现髓外白血病细胞浸润(称髓外复发)。　　难治性白血病概念：①经标准方案正规化疗两个疗程未达缓解的初治患者;②CR1后6个月内复发患者(称早期复发);③CR1后6个月以后复发，且经标准化疗未达缓解者(称为晚期复发);④复发两次或两次以上者。　　(三)挽救治疗　　挽救化疗通常采用一线治疗最有效的化疗方案组合，包括长春新碱，蒽环类药物和泼尼松等，如VAD方案，加L-ASP，HD-MTX;也可选用HD-Ara-C;或选用其他诱.导和巩固治疗阶段未使用过的新药如威猛26(VM26)，AMSA，IDA，阿克拉霉素，氟达拉滨等。复发难治性ALL化疗后再次CR率仅为10%～50%，而长期生存率很低。应用VAD治疗64例复发耐药的ALL，CR为39%，中位CR持续时间为7个月，中位生存时间为6个月，2年总体生存率(OS)为8%。Koller比较Hyper-CAVD和以HD-Ara-C为基础的治疗方案(MTN，HD-Ara-C和GM-CSF)的疗效，结果两种方案的CR率相似，而Hyper-CAVD组长期生存率较好。L-asp与MTX，蒽环类药物，长春新碱和泼尼松联用，治疗有效率33%～79%，中位无病生存期(DFS)仅3～6个月。以HD-Ara-C为基础的化疗方案，再次缓解率为17%～70%。　　对于复发难治性ALL，即使采用异基因造血干细胞移植，长期存活率很低，约20%。在GIMEMA，ALL挽救的Ⅱ期临床研究中135例原发耐药或复发的ALL病例接受挽救化疗，结果75例(55%)获得CR2，其中55例接受SCT治疗，包括19例采用。HLA相合的同胞移植，16例采用非血缘移植，7例采用亲缘间单倍体移植，2例接受脐带血移植，6例为自体移植。中位DFS和OS均较短，分别为5个月和6.4个月。经过中位数为40个月的随访，13例(23.6%)患者存活，l0例为无病存活(其中9例接受过移植)。　　其他一些新药正处于临床研究阶段，单克隆抗体能直接对抗肿瘤细胞表面抗原，其疗效处于研究阶段。其中CD20抗原在1/3的前体B细胞ALL中，尤其是老年病例中(40%～50%)表达，在80%～90%的成熟B细胞ALL中表达，为应用抗CD20单抗(rituximab利妥昔)治疗前提B-ALL，成熟B-ALL和Burkitt淋巴瘤提供了理论依据。抗CD52单抗(alemtuzumab)治疗5例ALL，其中3例有效。有报道应用抗CD52单抗作为自体移植前体内净化治疗有效，但由于病例数少，还难以评价其对长期生存率影响。一些新的核苷类药物如Clofarabine，Nelarabine(compound506U)，对于难治复发ALL有效。含脂质体的化疗药物如脂质体长春新碱，脂质体阿霉素，脂质体Ara-C可提高ALL化疗效果。　　此外，一些生物制剂在ALL治疗中亦发挥重要作用，如白介素-2(IL-2)能通过增强机体T细胞免疫功能，起到抗白血病作用，因此用于B-ALL化疗和HCT后，但其疗效还未经过前瞻性研究证实。干扰素α(IFN-α)联合化疗可能会延长Ph+ALL患者生存，也可作为B-ALL化疗或SCT后的维持治疗，有助于延长缓解时间。

　　急性淋巴细胞白血病的流行病学、病因概要：　　急性淋巴细胞白血病随地理分布的差异，ALL发病率也有差异，亚洲和非洲发病率最低，欧洲、美洲和大洋洲发病率较高。急性淋巴细胞白血病的病因有4个方面：人类T细胞淋巴瘤/白血病病毒-I型等病毒因素;烷化剂如瘤可宁、塞替派和环磷酰胺以及细胞毒药物马利兰等化学因素;接受32P治疗的真性红细胞增多症患者，接受放疗的淋巴瘤、乳腺癌、子宫体癌患者接触放射线;白血病等遗传因素。　　急性淋巴细胞白血病的详细解释：　　急性淋巴细胞白血病的流行病学：　　在我国，ALL发病率约为0.69/10万，其中男性与女性发病率之比为1.81：1。AML在成人多见，而ALL多见于儿童，其发病在2-5岁间有一发病高峰，以后虽年龄增大而有所下降。在美国ALL占所有白血病的12%，其中约60%患者的发病年龄小于20岁。15岁以下人群中ALL是最常见的恶性肿瘤，占全部肿瘤的25%，占白血病的78%。在国际范围内，欧洲和非洲血统的儿童中，男性较女性更易患ALL，且欧洲血统儿童发病率高于非洲血统儿童，尤其是2～5岁儿童。随地理分布的差异，ALL发病率也有差异，亚洲和非洲发病率最低，欧洲、美洲和大洋洲发病率较高。　　急性淋巴细胞白血病的病因：　　正常可发育为淋巴细胞的早期未成熟细胞发生恶变。这些白血病细胞在骨髓中积聚，破坏并取代正常造血细胞。它们可释放到血中并到达肝、脾、淋巴结、脑、肾以及生殖器官，在这些部位能继续生长和繁殖。它们能激惹脑膜引起脑膜炎，亦能引起贫血、肝、肾功能衰竭以及其他器官损害。　　急性淋巴细胞白血病的病因和发病机制与造血系统其他恶性肿瘤一样，目前尚未完全阐明。但多数学者认为与病毒感染、化学物质、放射线及遗传因素有关。　　(一)病毒因素　　1980年美国和日本学者分别从患有T细胞淋巴瘤和白血病患者的肿瘤细胞中分离到一种病毒，证实与成人T细胞淋巴瘤/白血病密切相关，即人类T细胞淋巴瘤/白血病病毒-I型(HTLV-1)，这是第一个被发现的致病性人类逆转录病毒。至今已从患不同T细胞肿瘤，包括淋巴瘤和白血病患者中分离出HTLV-I相关病毒的DNA。在日本的成人T细胞淋巴瘤/白血病的最高发区的南部Kyushi岛，该岛中大约10%～15%居民有HTLV-I抗体，而在其他岛上成人T细胞白血病/淋巴瘤很少见。来自美国东南部、南美洲、非洲和加勒比海的资料也可以看出成人T细胞淋巴瘤/白血病发病率高的地区有HTLV-I的流行。研究显示HTLV-I表面壳gP46和宿主细胞表面特异分子之间的相互作用决定了HTLV的亲细胞性和易感宿主的范围，且宿主的易感性与环境因素相互作用造成HTLV-I的感染。　　EB病毒不但与Burkitt淋巴瘤密切相关，而且与传染性单核细胞增多症有关。许多病例报道显示，急性白血病发生与传染性单核细胞增多症有关，但这种相关的白血病发病率总体并不比一般的白血病发病率高，因此表明.EB病毒感染与白血病两者之间的关系还需进一步研究。　　(二)化学因素　　一般认为凡可引起骨髓损伤的药物和化学物质均可导致白血病发生，通过对照研究，氯霉素使用后随访显示，儿童继发白血病发生的危险增加11～12倍。然而保泰松致白血病的证据仍不充分。乙双吗啉致癌变或诱发白血病，包括淋巴细胞白血病的报道，在国内外均屡见不鲜。　　化疗药物所引起的继发性白血病和第二肿瘤毋庸置疑。尤其是烷化剂如瘤可宁、塞替派和环磷酰胺以及细胞毒药物马利兰等，由于其可引起细胞损伤和基因突变，因而可导致继发性白血病和其他恶性肿瘤发生，通常在最初用药后4～5年}出现，且这种继发性白血病以显著的染色体异常为特征。　　苯是目前公认的可致白血病的化学物质，从开始接触苯到诊断为白血病的间隔时间2～20年不等，尤其是接触苯以后发生再生障碍性贫血的患者，其转化为白血病的危险更高。苯引起的白血病通常具有染色体异常，如染色体异位，7号单体等。　　(三)放射线　　放射线，电离辐射致白血病的能力早已被认识，日本广岛和长崎发生原子弹爆炸后，幸存者中自血病发生率显著增加。　　目前放射性治疗后，白血病发生率亦有一定增加。如接受32P治疗的真性红细胞增多症患者，接受放疗的淋巴瘤、乳腺癌、子宫体癌患者，均证实白血病发生危险增加。　　(四)遗传因素　　同卵双生子中，一人患了急性白血病，另一人患白血病的机会比正常人高25%，而且所患的白血病类型相同。有统计资料表明，亲兄弟之间同患白血病的机会比正常人高4倍。　　某些先天性家族性疾病与白血病发病关系密切。如先天愚型(Down综合征)患者，其急性白血病发生率比健康人高20倍。其他如先天性全血细胞减少(Fanconi贫血)，B1oom综合征，曲精小管发育不良等患者急性白血病发病率均增高。