α-地中海贫血的临床表现：　　1.静止型α地贫　　α-地中海贫血患者无临床及血液异常表现;红细胞形态正常;出生时脐带血中HbBart含量为0.01-0.02，但3个月后即消失。　　2.轻型α-地中海贫血　　α-地中海贫血的患者无贫血或轻度贫血，感染时贫血可加重;轻度肝、脾大或无肿大;轻度小细胞低色素贫血;HbA2和HbF含量正常或稍低，患儿脐血Hb Bart含量为0.03～0. 14，于生后6个月时完全消失。　　3.血红蛋白H病　　依发病年龄，病情轻重等可分为以下三型：　　①重型：多于要儿期发病，类似重症β-地贫，严重的慢性溶血性贫血，库氏面容，脾大明显，需依靠输血维持生命。新生儿期无贫血。HbBart 25%。少量HbH;　　②慢性溶血性黄疸型，本型少见，轻至中度贫血，持续性轻至中度黄疽，轻度肝、脾大，感染和(或)药物加重溶血，可合并胆石，高间接胆红素血症，切脾后黄疸不消退;　　③轻型：本型常见，儿童或青少年期发病，轻度或无贫血，轻或无肝、脾大。感染和(或)氧化性药物可诱发或加重溶血性黄疽，甚至“溶血危象”，类似红细胞G6PD缺陷症临床表现，应注意鉴别。　　4.Hb Bart胎儿水肿综合征(Hb Bart's hydrops fetils sydrome)　　绝大多数于妊娠期30～40周(平均34周)时胎儿死于宫内或娩出后短期内死亡。全身重度水肿，腹水，呈蛙腹，少数病例无水肿及腹水。重度贫血、苍白、可有轻度黄疸，肝肿大比脾肿大明显，可无脾大。可见皮肤出血点。胎盘巨大且粗厚、苍白、质脆。　　5.血红蛋白constant spring(HbCS)　　①HbCS的纯合子状态：可有轻度低色素性贫血，有时发生黄疸，肝脾轻度肿大。红细胞大小不等，有靶形细胞，MCH偏低，网状红细胞计数增多。HbCS0. 05～0.06，微量HbCS Bart.HbA2及F均正常，其余为HbA。这种病例很少见。　　②HbCS的杂合子状态(即HbCS特性)：无血液学异常，或轻度贫血，红细胞异常，小红细胞症等。HbCS约0. 01左右，HbA及A2均正常。　　③HbCS若同时复合α-地贫1(基因型为αCSa/-)时，其临床表现和血象与HbH病相似。称为CS型HbH病。使用pH8.6的淀粉凝胶电泳容易与HbA、HbA2、HbF等区分开来。由于量少，容易忽视。

　　α-地中海贫血的诊断检查：　　一、α-地中海贫血的实验室检查　　1.静止型　　红细胞形态正常，出生时脐带血中Hb Bart's含量为0.01～0.02，但3个月后即消失。　　2.轻型　　红细胞形态有轻度改变，如大小不等、中央浅染、异形等;红纽胞渗透脆性降低;变性珠蛋白小体阳性; HbA2和HbF含量正常或稍低。患儿脐血Hb Bart's含量为0.034～0.140，于生后6个月时完全消失。　　3.血红蛋白H病　　贫血程度轻重不一，红细胞(0. 41～4. 06)×10^12/L，Hb18～110g/L，网织红细胞增加，范围0. 004～0.22(平均0.046)，偶有中、晚红细胞。外周血涂片呈明显红细胞大小不等、浅染、异形、靶形和碎片。一般白细胞和血小板正常。红细胞渗透脆性降低。HbH包涵体和Heinz小体生成试验均阳性，含HbH包涵体红细胞阳性率3.0%～100.0%，Heinz小体阳性细胞为30.0%～100%。异丙醇试验强阳性。骨髓象红细胞系明显增生，以中、晚幼红细胞为主。血红蛋白电泳可见HbH，含量1.5%～44.3%，约76%复合Hb Bart含量(抗碱比值计)0.12%～19.5%(平均4.6±3.3%);约13%复合HbCS，含量0.82%～6.80%。目前，对缺失型的HbH病基因多采用PCR法;对非缺失型者则常用PCR加等位基因特异寡核苷酸探针斑点杂交(ASO)，仍未知突变点者则用测序法明确。迄今发现的非缺失型突变点有16种，国内以HbCS和Hb广西为主，近有报告α2基因CD124 (C→G)突变。　　4.Hb Bart胎儿水肿综合征　　重度至中度贫血，Hb 30～110g/L(平均49～70g/L).红细胞(2.1～4.8)×10^12/L，网织红细胞0.038～0.48，有核红细胞增加，达76～522个/每100个白细胞。外周血涂片红细胞明显大小不等、异形、靶形，伴特征性低色素性巨红细胞。红细胞HbH包涵体和Heinz小体生成试验可阳性。红细胞渗透脆性降低。异丙醇试验阳性。血清未结合胆红素可轻度增加(85mmol/L)。血红蛋白分析Hb Bart含量70%～100%，HbPortland 7.0%～25%，尚有少量HbH无HbA1、HbA2、HbF，抗碱Hb32%～76%(Hb Bart弱抗碱性)。高效液相层析(HPLC)技术检测微量珠蛋白肽链生物合成水平，证实本症无α-链。基因诊断证实无α链基因。　　5.血红蛋白Quong Se(Hb QS)　　应用限制性内切酶MSPI酶切DNA的PCR产物，可诊断HbQS的基因型αQSa/-。　　α-地中海贫血的诊断：　　根据临床特点和实验室检查，结合阳性家族史，一般可作出诊断。有条件时，可作基因诊断。　　α-地中海贫血的鉴别诊断：　　本病须与缺铁性贫血、遗传性球形细胞增多症、G-6-PD缺乏症鉴别。　　血红蛋白H病须与β-地贫、黄疸型病毒型肝炎、HS鉴别。　　Hb Bart胎儿水肿综合征需与新生儿同族免疫性溶血所致胎儿水肿鉴别。

　　α-地中海贫血的治疗概要：　　α-地中海贫血避免轻型地中海贫血患者结婚。轻型地中海贫血不需治疗。注意休息和营养，积极预防感染。输血和去铁治疗。发生急性溶血危象时，首先应去除诱因。脾切除是目前治疗HbH病的重要方法之一。　　α-地中海贫血的详细治疗：　　α-地中海贫血的预防：　　1.开展人群普查和遗传咨询、婚前地中海贫血筛查，避免轻型地中海贫血患者结婚，可明显降低重型/中间型地贫患者出生的机会;　　2.采用基因分析法进行产前诊断，对父母双方或一方地贫基因携带者，孕4个月时，采集胎儿绒毛、羊水细胞或脐血，获得基因组DNA以聚合酶链反应技术对高危胎儿进行产前诊断，重型/中间型患儿应终止妊娠。　　α-地中海贫血的治疗：　　(一)α-地中海贫血的治疗原则　　轻型地中海贫血不需治疗;中间型α-地中海贫血应避免感染和用氧化性药物，中度贫血伴脾大者可予切脾手术。Hb Bart胎儿水肿综合征多在宫内或娩出后死亡，目前暂无治疗方法;造血干细胞移植(包括骨髓、外周血、脐血)是目前根治本病的唯一临床方法。　　1.一般治疗 注意休息和营养，积极预防感染。　　2.输血和去铁治疗 此法在目前仍是重要治疗方法之一。　　(1)红细胞输注：HbH病贫血程度较轻，除非在感染、应激、手术等情况下，一般不需要输红细胞。由于输血量和输血频率均比重型β地贫少，相应发生铁超负荷和含铁血黄素沉着症较少，一般也不必用铁螯合剂;只有在较长时间反复输血，出现铁超负荷之后才需使用铁螯合剂，其剂量和方法如前所述。　　低量输血 单纯输红细胞悬液，血红蛋白维持在60～70g/L。使重型患者有望摆脱近期死亡的威胁，但患者的生存质量随年龄增长越来越差。患者多于第二个十年内因血色病引起脏器功能衰竭而死亡。　　由于长期高量输血，骨髓“无效红细胞生成”以及胃肠道铁吸收的增加，常导致体内铁超负荷易合并血色病，损害心肝、肾及内分泌器官功能，当患者体内的铁累积到20g以上时，则可出现明显的中毒表现，故应予铁螯合剂治疗。　　1岁内使用铁整合剂，其副作用如骨骼畸形、生长抑制的发生率明显升高，一般主张2～3岁后或患儿接受10～20次输血后并有铁负荷过重的证据，SF>1000μg/L，血清转铁蛋白完全饱和才开始除铁治疗。当前临床广泛使用的是去铁胺(deferoxanune。DFO)，剂量：20～50mg/(kg·d)，加注射用水或生理盐水用便携式输液泵每日(或每晚)腹壁皮下注射8～12小时-每周连用5～6天。用药前后应作SF、尿铁的监测。若SF>3000μg/L或者有铁负荷继发心脏病时，可予DFO50～70mg/(kg·d)持续24小时静脉滴注。使用铁整合剂时加用Vit C口服可增加尿中铁的排泄量一倍。但Vit C可将铁从储备部位动员出来并通过氧化代谢间接影响心肌细胞，故在重度铁负荷时不宜使用大剂量Vit C，一般每日口服100～200mg。在停用DFO期间也不应服Vit C。　　长期使用DFO一般无明显的毒副作用，注射局部反应、皮疹、疼痛，无需停药。但铁负荷轻者使用大剂量DFO可出现白内障、听力丧失、长骨生长障碍等。Johon等对47例α-地中海贫血患者接受DFO治疗的毒副作用研究发现，DFO大剂量与SF<2 000μg/L是引起DFO毒性的两大危险因素，提出治疗指数(T1)[即平均每天DFO剂量(mg/kg)除以血清铁蛋白浓度(μg/L)].可指导临床给药，当Tl<0. 025时，一般无毒性。新型口服铁螫合剂如defefipone (L1)已用于临床，方便α-地中海贫血患者，有一定疗效。通过高量输血与除铁治疗可维持患者正常生长发育及达到正常人的生活质量及寿命，但必须终生承受沉重的经济负担，可能的输血相关合并症及心理负担。　　(2)急性溶血危象处理：发生急性溶血危象时，首先应去除诱因，如控制感染、停用相关的药物等;供给足够水分，注意纠正电解质和酸碱失衡;口服或静脉补碱，使尿液保持碱性。贫血较重时应输注红细胞。溶血危象多呈自限性，大多于7～14天恢复。　　3.脾切除 是目前治疗HbH病的重要方法之一，能够明显改善贫血症状和减少输血。正如前所述，脾切除可致免疫功能减弱，应在5～6岁以后施行并严格掌握适应证和注意事项。　　中度/重度贫血(Hb<80g/L)无黄疸的HbH患病者，行切脾术疗效极佳，可使Hb上升至90～110g/L，若术前Hb>80g/L或慢性溶血性黄疸者，切脾常无效。

　　α-地中海贫血病因概要：　　α-地中海贫血的病因是：α地贫大多是由于α珠蛋白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成;非缺失型α-地中海贫血是由基因点突变导致的α珠蛋白基因缺陷(αT)所致。　　α-地中海贫血详细解析：　　α-地中海贫血的病因和发病机制：　　人类α珠蛋白基因簇位于16pter-p13.3。每条染色体各有2个α珠蛋白基因，从5'端到3'端顺序分别为α2α1基因;一对染色体共有4个α珠蛋白基因( αα/αα)， α地贫大多是由于α珠蛋白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成。　　若一条染色体上的2个α基因均缺失或缺陷，导致相应α链合成完全抑制，称为α0地贫(基因型：-/αα);若是一条染色体上的一个α基因缺失或缺陷，则α链的合成部分受抑制，称为α-地中海贫血(基因型：-α/αα)。后者又分为两种情况：一种是缺失α2基因，称为左侧缺失，所缺失的是4.2kb的基因片段(α4.2)，另一种是缺失α2基因的3'端和αl基因的5'端，形成了由α2基因的5'端和α1、基因的3'端构成的融合基因，称为右侧缺失，所缺失的是3. 7kb的基因片段(α3.7)。　　非缺失型α-地中海贫血是由基因点突变导致的α珠蛋白基因缺陷(αT)所致，迄今已发现的突变有10多种，国内以HbCS(Hb Constant Spring，αcs)和Hb QS(Hb Quong Sze，αQS)，其他突变少见。　　αo和α+地贫的基因组合，产生以下几种α地贫。　　1.α-地中海贫血的重型　　又称为Hb Bart胎儿水肿综合征。此型是α0地贫的纯合子状态，其4个α珠蛋白基因都缺失或缺陷，以致完全无α链生成，因而含有α链的HbA、HbA2和HbF的合成减少。患者在胎儿期即发生大量γ链聚合形成四聚体(γ4，Hb Bart)。由于Hb Bart的氧亲和力很高，造成胎儿严重缺氧、水肿，导致胎儿死亡或娩出后即死亡。　　2.α-地中海贫血的中间型　　又称血红蛋白H病(HbH病)。此型是αo和a十地贫的杂合子状态，4个α珠蛋白基因有3个缺失或缺陷，导致α(珠蛋白合成受到严重抑制，仅有少量α链合成，多余的β链过剩聚合成四聚体(β4)，称为HbH。HbH对氧亲和力较正常HbA高10倍，不易释放出氧气，致使组织缺氧;同时HbH又是一种不稳定的四聚体，含有较多的-SH基，容易被氧化导致β4解离为游离的β链，在红细胞内变性沉淀而形成HbH包涵体，附着于红细胞膜上，使红细胞受损，通过脾脏时易被破坏而致急型溶血性贫血.　　3.α-地中海贫血的轻型　　此型是α-地贫纯合子或α0地贫杂合子状态，它虽有2个α珠蛋白基因缺失或缺陷，但仍能代偿合成相当数量的α珠蛋白肽链，病理生理改变轻微。　　4.α-地中海贫血的静止型　　此型是α地贫杂合子状态，它仅有一个α基因缺失或缺陷。α珠蛋白肽链的合成略为减少，无明显病理生理改变。　　5.α-地中海贫血的血红蛋白constant spring(HbCS)　　HbCS是一种α基因终止密码突变为有意义密码而形成的α-链在羧基端后多出31个氨基酸的异常血红蛋白变异体。这种血红蛋白变异体，于1971年，在于牙买加constant spring一个患HbH病的华人家族中首先发现。HbCS基因多见于α-地贫发生率高的地Ⅸ或民族中，其发生率可达人口的0. 0016～0.0032。该病在东南亚和我国南方均有发现。HbCS常与HbH同时存在于同一患者，在泰国北部的HbH患者中HbCS高达40%～50%。HbCS是一种α-链异常的血红蛋白，由于α基因突变为αCS基因，相应的αCS链合成受抑制，α-链亦具不稳定性，易于降解，从而使α-链不足，非α=链相对过剩，形成类α-地中海贫血溶血。　　6.血红蛋白Quong Se(Hb QS)　　HbQS是由于α基因编码区碱基突变所致的非缺失型HbH病，其α2基因编码第125号氨基酸(亮氨酸)的密码子CTG突变成CCG(脯氨酸密码)。氨基酸的这一替代位置正好处于α1β1珠蛋白接触时临界的“H”螺旋区，产生一种高度不稳定的α珠蛋白，妨碍了α1βl二聚体的形成，不能形成四聚体，并未导致不稳定的血红蛋白，而是导致α-地贫。具有HbH病的一切特征。　　α-地中海贫血的病理：　　α-珠蛋白基因位于16号染色体短臂(16 p13.33～p13.11～pter)，总长约29kb，包含7个连锁的α类基因或假基因。每条染色体上各有一对控制合成α-链的α-基因，因此每个细胞内有4个α-基因，可发生不同程度(1～4个)基因异常：　　①若其中一条染色体上缺失一个α-基因组，则受控的α-链的合成部分受抑制，称为α+-地贫(α2地贫);　　②若一条染色体上2个α-基因的缺失，则受此两个α基因控制的α-链合成受完全抑制，这称为α0-地贫(或α1-地贫);　　③若一对染色体上4个α-基因中缺失3个(基因型为α0/α+-地贫杂合子)，α-链合成大部分受抑制，称为Hb-H病(或中间型α-地贫);　　④若一对染色体上4个α-基因全部缺失(基因型为α0/α0-地贫纯合子)，则α-链合成完全受抑制，称为Hb-Bart胎儿水肿综合征(Hb Bart's hydropsfetalis)。　　缺失又可分为左侧缺失(L型，缺少一个包括α2基因在内的4. 2kb片段)或右侧缺失(R型缺失包括部分α1和部分α2基因在内的3. 7kb片段)，此外尚有非缺失型α-地贫，是由于c基因核苷酸的“点突变”致基因功能缺陷。我国较常见的有三种：　　①a constant spring(αcs)为α2基因终止密码突变，使α链延长为172个氨基酸，这种突变基因转录的mRNA不稳定，导致α链合成障碍;　　②αQuong Sze为α2基因第125密码子CTG(亮氨酸)突变为CCG(脯氨酸)，是一种高度不稳定的α-珠蛋白，阻碍α1β1二聚体的形成，从而影响四聚体的合成;　　③多聚腺苷酸(Poly A)信号突变，α1基因3’的添加信号有AATAAA突变为AATA-AG，使成熟的mRNA减少，从而α链合成减少。　　广东，广西及四川等地的α-地中海贫血中，非缺失型约占35%～60%，余为缺失型。正常人α-链参与HbA和F的珠蛋白肽链组成。α-地贫患者由于各型α-地贫中α-基因缺陷程度不一，α-链合成减少至消失，未与α-链结合的过剩的γ和β-链量不同，从而产生不同程度的相应的四聚体;即γ4(Hb Bart's)和β4(HbH)，这些四聚体是一种不稳定的Hb，易被氧化、变性、沉淀积聚形成H包涵体，附于红细胞膜上，损伤胞膜，可塑性降低，发生血管内或血管外溶血;受累珠蛋白肽链合成减少，导致Hb合成减少，形成小细胞、低色素性贫血(每个细胞内Hb含量减少)。