"原发性免疫缺陷病的临床表现由于病因不同而极为复杂，但其共同的表现却非常一致，即反复感染、易患肿瘤和自身免疫性疾病。多数原发性免疫缺陷病有明显家族史。1．反复和慢性感染 免疫缺陷病最常见的表现是感染，表现为反复、严重、持久、难治的感染。不常见和致病力低的细菌常为感染原。许多患儿需要持续使用抗菌药物预防感染。（1）感染发生的年龄：起病年龄40%于1岁以内，1～5岁占40%，6～16岁占15%，仅5%发病于成人。T细胞缺陷和联合免疫缺陷病发病于出生后不久，以抗体缺陷为主者，因存在母体抗体，在生后6～12个月才发生感染。成人期发病者多为常见变异型免疫缺陷病（CVID）。（2）感染的部位：以呼吸道最常见，如复发性或慢性中耳炎、鼻窦炎、结合膜炎、支气管炎或肺炎；其次为胃肠道，如慢性肠炎。皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿。也可为全身性感染，如败血症、脓毒血症、脑膜炎和骨关节感染。（3）感染的病原体：一般而言，抗体缺陷易发生化脓性感染。T细胞缺陷则易发生病毒、结核分枝杆菌和沙门菌属等细胞内病原体感染；此外，也易发生真菌和原虫感染。补体成分缺陷好发生奈瑟菌属感染。中性粒细胞功能缺陷时的病原体常为金黄色葡萄球菌。发生感染的病原体的毒力可能并不很强，常呈机会性感染。（4）感染的过程：常反复发作或迁延不愈，治疗效果欠佳，尤其是抑菌剂疗效更差，必须使用杀菌剂，剂量偏大，疗程较长才有一定疗效。一些非免疫性因素也可能造成感染易感性，在考虑原发性免疫缺陷病时，应排除这些因素。2．肿瘤和自身免疫性疾病 未因严重感染而致死亡者，随年龄增长，易发生自身免疫性疾病和肿瘤，尤其是淋巴系统肿瘤。其发生率较正常人群高数十倍乃至一百倍以上。淋巴瘤最常见，以B细胞淋巴瘤多见（50%），淋巴细胞白血病（12.6%）、T细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤（8.6%）、腺癌（9.2%）和其他肿瘤（19.2%）也可发生。原发性免疫缺陷病伴发的自身免疫性疾病包括溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、1型糖尿病、免疫性甲状腺功能减退和关节炎等。3．其他临床表现 除反复感染外，尚可有其他的临床特征。了解这些特征有助于临床诊断。如WAS的湿疹和出血倾向，胸腺发育不全的特殊面容、先天性心脏病和难以控制的低钙惊厥等。"

"1．病史和体检（1）过去史：脐带延迟脱落是LAD1的重要线索。严重的麻疹或水痘病程提示细胞免疫缺陷。了解有无引起继发性免疫缺陷病的因素以及有无输血、血制品和移植物抗宿主反应（GVHR）史。详细记录预防注射，特别是灰髓炎活疫苗接种后有无麻痹发生。（2）家族史：约1/4的患儿家族能发现因感染致早年死亡的成员。应对患儿家族进行家系调查。原发性免疫缺陷病现证者可为基因突变的开始者，而无阳性家族史。了解有无过敏性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤患者，有助于对现证者进行评估。2．体格检查 严重或反复感染可致体重下降、发育滞后、营养不良、轻中度贫血和肝脾肿大。B细胞缺陷者的周围淋巴组织，如扁桃体和淋巴结变小或缺如。X连锁淋巴组织增生症则出现全身淋巴结肿大。可存在皮肤疖肿、口腔炎、牙周病和鹅口疮等感染证据。某些特殊综合征则有相应的体征，如胸腺发育不全、WAS和AT等疾病。3．实验室检查 PID的确诊依靠实验室免疫学检测和基因分析结果。反复不明原因的感染和阳性家族史提示原发性免疫缺陷病的可能性，确诊该病必须有相应的实验室检查依据，明确免疫缺陷的性质。不可能测定全部免疫功能，一些实验技术仅在研究中心才能进行。为此，在进行该病的实验室检查时，可分为3个层次进行，即：①初筛试验；②进一步检查；③特殊或研究性试验（表9-3）。其中初筛试验在疾病的初期筛查过程中尤其重要。（1）Ig测定：包括血清IgG、IgM、IgA和IgE。一般而言，年长儿和成人总Ig＞6g/L属正常，＜4g/L或IgC＜2g/L提示抗体缺陷。总Ig为4～6g/L或IgG 2～4g/L者为可疑的抗体缺陷，应进行进一步抗体反应试验或IgG亚类测定。IgE增高见于某些吞噬细胞功能异常，特别是趋化功能缺陷。（2）抗A和抗B同族凝集素：代表IgM类抗体功能，正常情况下，生后6个月婴儿抗A、抗B滴度至少为1︰8。WAS患儿伴有低IgM血症时同族凝集素滴度下降或测不出。（3）抗链球菌溶血素O（ASO）和嗜异凝集素滴度：由于广泛接触诱发自然抗体的抗原，故一般人群嗜异凝集素滴度均大于1︰10，代表IgG类抗体。我国人群由于广泛接受抗菌药物，ASO效价一般较低，若血清ASO在12岁后仍低于50单位，可提示IgG抗体反应缺陷。（4）分泌型IgA水平：分泌型IgA缺乏常伴有选择性IgA缺乏症。一般测定唾液、泪、鼻分泌物和胃液中分泌型IgA。（5）外周血淋巴细胞绝对计数：外周血淋巴细胞80%为T细胞，因此外周血淋巴细胞绝对计数可代表T细胞数量，正常值为（2～6）×109/L；＜2×109/L为可疑T细胞减少，＜1.5×109/L则可确诊。若持续性淋巴细胞数量减少，且其体积变小者，方可定为细胞数量减少。应了解有无贫血、血小板和中性粒细胞数量、红细胞形态和大小等。中性粒细胞内巨大空泡见于Chediak-Higashi综合征。（6）胸部X线片：婴幼儿期缺乏胸腺影者提示T细胞功能缺陷，但胸腺可因深藏于纵隔中而无法看到，应予注意。（7）迟发皮肤过敏试验（DCH）：DCH代表TH1细胞功能。抗原皮内注射24～72小时后观察局部反应，出现红斑及硬结为阳性结果，提示TH．细胞功能正常。常用的抗原为腮腺炎病毒疫苗、旧结核分枝杆菌类或结核分枝杆菌纯蛋白衍生物（PPD）、毛霉菌素、白念珠菌素、白喉类毒素。2岁以内正常儿童可因未曾致敏而出现阴性反应，故应同时进行5种以上抗原皮试，只要一种抗原皮试阳性，即说明TH1功能正常。（8）四唑氮蓝染料（NBT）试验：NBT为淡黄色可溶性染料，还原后变成蓝黑色甲颗粒。内毒素刺激中性粒细胞后，还原率＞90%，慢性肉芽肿病患者＜1%。疾病携带者则呈嵌合体。（9）补体CH50活性、C3和C4水平：总补体CH50活性法测定的正常值为50～100U/ml。C3正常值新生儿期为570～1160mg/L，1～3个月为530～1310mg/L，3个月至1岁为620～1800mg/L，1～10岁为770～1950mg/L。C4正常值新生儿期为70～230mg/L，1～3个月为70～270mg/L，3～10岁为70～400mg/L。（10）基因突变分析和产前诊断：多数PID为单基因遗传，对疾病编码基因的序列分析可发现突变位点和形式，用于确诊及进行家系调查。基因突变分析也是产前诊断最好的手段，其他用于产前诊断的方法如测定绒毛膜标本酶（ADA）活性等。（11）加强疾病登记、开展多中心合作，建立新生儿筛查：有利于早期确诊、及时治疗（干细胞移植），是拯救患儿生命、改善患儿生活质量的有效措施。"

"1．一般治疗 患儿应得到特别的儿科护理，包括预防和治疗感染，应有适当的隔离措施，注重营养，加强家庭宣教以增强父母和患儿对抗疾病的信心等。应鼓励经治疗后的患儿尽可能参加正常生活。一旦发现感染灶应及时治疗，有时需用长期抗感染药物预防性给药。下呼吸道慢性感染者，应定期进行肺功能试验。T细胞缺陷患儿不宜输血或新鲜血制品，以防发生GVHR。若必须输血或新鲜血制品时，应先将血液进行放射照射，剂量为2000～3000rad。供血者应进行CMV筛查。最好不行扁桃体和淋巴结切除术，脾切除术视为禁忌。若患儿尚有一定抗体合成能力，可接种死疫苗，如百白破三联疫苗。严重免疫缺陷患者禁用活疫菌，以防发生疫苗诱导的感染。家庭成员中已确诊免疫缺陷者，应接受遗传学咨询，妊娠期应进行产前筛查，必要时终止妊娠。2．替代治疗（1）静脉注射丙种球蛋白（IVIG）：治疗指征仅限于低IgG血症。抗体缺陷患儿经IVIG治疗后，可使症状完全缓解，获得正常的生长发育。剂量为每月1次静脉注射IVIG 100～600mg/kg，持续终身。治疗剂量应个体化，以能控制感染为尺度。（2）高效价免疫血清球蛋白（special immune serum globulins，SIG）：包括水痘–带状疱疹、狂犬病、破伤风和乙型肝炎的SIG，用于高危患儿的预防。（3）血浆：除有IgG外，尚含有IgM、IgA、补体和其他免疫活性成分，剂量为20ml/kg，必要时可加大剂量。（4）其他替代治疗1）新鲜白细胞：吞噬细胞缺陷患者伴严重感染时。由于白细胞在体内存活时间短，反复使用会发生不良免疫反应，故仅用于严重感染时，而不作为常规替代治疗。2）细胞因子治疗：如胸腺素类、转移因子、IFN-γ、IL-2等。3）酶替代治疗：腺苷脱氨酶（ADA）缺陷者，可输注红细胞（其中富含ADA）或肌内注射牛ADA-多聚乙二烯糖结合物，效果优于输注红细胞。3．免疫重建 免疫重建是采用正常细胞或基因片段植入患者体内，使之发挥功能，以持久地纠正免疫缺陷病。（1）胸腺组织移植：包括胎儿胸腺组织移植和胸腺上皮细胞移植，其疗效不肯定，且约1/10接受胸腺移植的患者发生淋巴瘤，目前已较少使用。（2）干细胞移植：国内报道干细胞（主要为骨髓干细胞）移植治疗部分PID （SCID、XHIM、WAS和CGD）取得良好效果，成功率为65%～75%。1）胎肝移植：一些患儿接受胎肝移植后出现嵌合体，表明移植成功，此法目前已很少使用。2）骨髓移植（BMT）：已有超过1000例原发性免疫缺陷病患儿接受BMT。3）脐血干细胞移植：脐血富含造血干细胞，可作为免疫重建的干细胞的重要来源。脐血干细胞移植后GVHR较无关供体配型骨髓（matched unrelated marrow donor，MUD）移植为轻。4）外周血干细胞移植：目前尚处于实验阶段。4．基因治疗 许多原发性免疫缺陷病的突变基因已被克隆，其突变位点已经确立。这给基因治疗打下了基础：将正常的目的基因片段整合到患者干细胞基因组内（基因转化），这些被目的基因转化的细胞经有丝分裂，使转化的基因片段能在患者体内复制而持续存在。基因治疗原发性免疫缺陷病的尝试已经历多年，取得一定成效，总的来说基因治疗尚处于探索和临床验证阶段。"

"我国PID临床实践和研究的发展阶段始于近10年，在基因或蛋白质水平确诊的病例越来越多。但因受疾病临床表型认识和诊断方法学的限制，基因确诊的PID主要集中于以下6种疾病：X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）、X连锁高免疫球蛋白M血症（XHIM），湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征（WAS），慢性肉芽肿病（XCCD）和严重联合免疫缺陷病（XSCID）。1．X连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinaemia，XLA） IgM、IgG和IgA均明显下降或缺如，特异性抗体水平低下，原始B细胞数量正常，外周血B细胞极少或缺如。淋巴器官生发中心缺如，T细胞数量和功能正常。B细胞浆内Bruton酪氨酸激酶基因（btk）突变为其病因。感染症状轻重不一，易发生化脓性和肠道病毒感染。2．X连锁高免疫球蛋白M血症（XHIM） 该病为XL，循环T细胞正常，IgM和IgD B细胞存在，其他B细胞缺乏。临床主要表现为中性粒细胞和血小板减少，溶血性贫血，可伴胆管和肝脏疾病、机会性感染，以反复感染为特征，伴血清IgG、IgA、IgE水平降低而IgM正常或升高。3．湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征（Wiskott-Aldrich syndrome，WAS） 发病于婴幼儿期，临床表现为湿疹，反复感染和血小板减少。血小板体积小，血小板和白细胞膜表面唾液糖蛋白、CD43和gpIb不稳定。扫描电镜示淋巴细胞呈“光秃”状；T细胞和血小板细胞骨架异常，肌动蛋白成束障碍。免疫功能呈进行性降低：IgM下降，多糖抗原特异性抗体反应差，外周血淋巴细胞减少和细胞免疫功能障碍。淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高。位于X染色体短臂的WAS蛋白（WASP）基因突变是本病的病因。4．慢性肉芽肿病（chronic granulomatous，CGD） 吞噬细胞细胞色素（NADPH氧化酶成分）基因突变，致使不能产生超氧根、单态氧和H2O2其杀伤功能减弱，导致慢性化脓性感染，形成肉芽肿，尤见于淋巴结、肝、肺和胃肠道。病原菌为葡萄球菌、大肠埃希菌、沙雷菌、诺卡菌和曲霉。CGD可为X连锁遗传：细胞色素CYBB基因突变，该基因编码的NADPH氧化酶亚基gp91phox蛋白是细胞色素b558复合物组分之一。也可为常染色体隐性遗传：细胞色素CYBA基因突变，该基因编码的NADPH氧化酶亚基p22phox蛋白是细胞色素b558复合物组分之一；而NCF1和NCF2基因分别编码NADPH氧化酶亚基p67phox或p47phox蛋白，该3种蛋白均为电子转运蛋白。 5．严重联合免疫缺陷病（combined immunodeficiency，CID）（1）T细胞缺陷，B细胞正常（TB＋SCID）：以X连锁遗传最常见，其病因为IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的共有受体γ链（γc）基因突变。生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数病例于婴儿期死亡。（2）T和B细胞均缺如（TB-SCID）：均为常染色体隐性遗传。①RAG-1/-2缺陷：RAG-1或RAG-2基因突变，外周血T和B细胞计数均明显下降，于婴儿期发病。②腺苷脱氨酶（ADA）缺陷：ADA基因突变，使ADA的毒性中间代谢产物累积，抑制T、B细胞增殖和分化。多数病例早年发生感染，极少数轻症在年长儿或成人发病。③网状发育不良（reticular dysgenesis）：为淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍，外周血淋巴细胞、中性粒细胞和血小板均严重减少，常死于婴儿期。6．常见变异型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency，CVID） 为一组病因不明、遗传方式不定，表现为Ig缺如的综合征，临床表现为年长儿或青年人反复呼吸道感染，包括鼻窦炎、肺炎和支气管扩张。也易患胃肠道感染和肠病毒性脑膜炎。外周淋巴结肿大和脾肿大，淋巴系统、胃肠道恶性肿瘤和自身免疫性疾病的发生率很高。血清IgG和IgA低下，IgM正常或降低，诊断依赖于排除其他原发性免疫缺陷病。B细胞数量可能减少，T细胞功能异常可能是致病的关键，如CD4+/CD8+细胞比率、IL-2、IL-5和IFN-γ活性下降。"