克氏综合征的临床表现：　　(一)主要表现　　青春期前，一般无任何症状或不适，少数患者学习成绩较差，青春期症状逐渐明显，外观是男性。　　1.第一性征发育延迟1~2年，甚至不发育，外阴发育差，阴茎较正常短小，多小于3cm;睾丸小而质地坚硬，体积仅为正常人的1/3或长度小于2cm，睾丸小是克氏综合征最典型表现。患者性欲低下或丧失，性功能不良，甚至无性交能力。多数患者出现阴茎能勃起，也可射精，但精液中无精子或精子量极少，也可称无精症，97%的患者因无精症而不能生育。严重者伴有隐睾及尿道下裂等。　　2.第二性征也有不同程度的发育，但全身体毛发育差，阴毛、胡须稀少或无，腋毛常常缺如。喉结小或无，发音尖或呈女性声音。皮肤细白而嫩，皮下脂肪丰富，部分男性患者乳房增生，近半数患者乳房肥大呈女性化特征。臀部较为宽大也宛如女性。骨骼较细，四肢相对较长，因此身材较高大，下肢生长相对比上肢及躯干快，测量身体下部从耻骨到足底得出较长于身体上部的距离即下体长于上体，指距小于身高。骨骼比例异常不是单纯雄激素不足造成的，因为雄激素不足者指距是大于身高的。由于睾丸内的雄性激素转变成雌激素增多，卵泡刺激素(FSH)分泌增高，血中雌激素与雄激素比例失调，导致产生各种女性化性状。　　3.患者常伴有轻度甲状腺功能异常，有的可伴有肥胖，糖尿病等。1/4的患者有智力低下。患乳腺癌的发病率是正常男性的20倍。性格行为有异常表现。在日常生活中，常以男性加以抚养。　　(二)次要表现　　1.成年患者由于长期缺乏男性激素，肌肉体积减小，肌张力减低，运动迟缓或运动障碍，骨矿密度减少，骨质疏松，容易出现血栓栓塞，糖尿病和心血管并发症的死亡风险性增加。在语言理解和管理功能方面表现为认知缺乏、言语表达困难、注意力缺乏、学习能力差、诵读困难或阅读障碍等症状。　　2.不同核型的克氏综合征临床特点如下。　　(1)核型如有3个以上X染色体的克氏征患者：临床表现较典型病例为重，除有小睾丸、精曲小管玻璃样变性、无精子、男性第二性征发育差及促性腺激素升高之外，均有严重的智力障碍及躯体畸形。超过一个Y染色体的患者多有寻衅行为。　　(2)嵌合体核型为46，XY/47，XXY：约占7%，临床表现较典型的47，XXY轻微。其临床表现按二株细胞嵌合程度而异，可能只有很少的克氏征表现，一般男性乳房发育患病率较低，程度较轻，睾丸损害亦较轻，睾丸大小可能正常，如果睾丸细胞核型含有XY，生殖上皮细胞发育，可有正常的生育能力。　　(3)核型为46,XX/47,XXY的表型与典型的先天性睾丸发育不全患者无异。　　(4)核型是46，XX：具有典型临床表现。　　(5)变异类型：如48，XXYY、48，XXXY、49，XXXXY，49，XXXYY等，患者的X染色体愈多，智力发育障碍愈严重，男性化障碍程度亦更明显，并伴有躯体畸形。一些XXXY患者有尺骨桡骨骨性联合，XXXXY患者还有颅面和四肢多发畸形。　　★47,XYY核型：在新生男婴中发生率为0.1%。患者身材高大，常超过180cm，可有轻度智力障碍。半数伴有大结节状痤疮。睾丸外形、生精功能、血清睾酮及促性腺激素水平多数正常，因而大多数男性可以生育，少数生精障碍严重者，血清FSH可升高。　　★48,XXXY核型：半数患者有其他先天性畸形。颈短，内眦赘皮，桡尺骨近端骨性愈合，尺桡关节脱臼、变形，脊柱弯曲，指(趾)弯曲等。　　★48，XXYY核型：较罕见，在新生男婴中发生率为0.04%，但在精神病院或犯罪人群中患病率可提高数十倍至一百倍。临床表现除小睾丸、不育外，还有寻衅行为、身材高、智力发育严重障碍等表现，常有神经、精神系统的失常，人格异常，静脉曲张和静脉淤滞性皮炎。　　★49，XXXXY核型：患者表现为阴茎短小，伴尿道下裂，隐睾症，可合并先天性心脏病，小头斜视、眼距过宽、鼻宽而扁平、口大、突颌、腭裂等类Down综合征。

　　克氏综合征的诊断：　　(一)首要检查　　1.血清睾酮(T)测定 先天性的性功能减退，以至不能产生正常水平的睾酮，因此多数病例的血清睾酮降低。据统计，47，XXY型患者79%降低，46,XY/47,XXY型患者33%降低，48，XXXXY、49，XXXYY及49，XXXXY型患者中几乎全部降低，一般为轻度降低，严重降低者少见。　　2.血清促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)测定血清 FSH水平均增高，与正常人无重叠。血清LH水平，47，XXY型患者75%增高;46，XY/47，XXY型患者33%增高;48，XXXY型、49，XXXYY型及49，XXXXY型患者中绝大多数增高。　　3.血清雌二醇(E2)测定 多数病例增高，有男性乳房发育的患者增高较为明显。　　4.血清雄激素赔合蛋白(ABP)测定 多数有不同程度的增高。　　5.人绒毛膜促性腺激素(HCG)试验 血清T对HCG刺激的反应降低或正常。多数为不同程度的降低。　　6.促性腺激素释放激素(GnRH)试验 促性腺激素过多，血清LH及FSH对GnRH刺激的反应往往呈过强反应。　　7.性染色质检查 口腔黏膜刮片检查，凡具有2条或2条以上X染色体者染色质(Barr小体)为阳性。　　8.精液检查 多数病例为无精子或少精子但少数46，XY或47，XXY型患者精液检查可基本正E常。　　9.染色体检查 一般取外周血淋巴细胞进行染色体核型分型。　　10.采用帕氏睾丸计 或者通过超声波测量双睾丸的大小。　　(二)次要检查　　睾丸活组织检查：典型组织学征象为睾丸组织活检显示精曲小管萎缩，呈玻璃样变性、纤维化至完全破坏，排列不规则，生精细胞缺如或显著减少，无精子生成或生成不良。间质细胞和支持细胞增生，可呈假腺瘤样或结节性增生。　　(三)检查注意事项　　1.克氏综合征的诊断和染色体组型的研究很重要。性染色体检查，可使本病早诊早治，以防延误了最佳治疗时机。另外，产前诊断是防止此病患儿出生的有效措施。因此，这种方法值得推广应用。　　2.做好对临床可疑诊断的调查以保证对睾酮缺乏做恰当监测。由于睾丸激素缺乏，直接或间接尿促卵泡素和黄体化激素未受到抑制，而出现明显的克兰费尔特综合征外貌特征。大多数患儿早期没有明显的表现。往往到了成年才发现，此时已经错过了青春期性腺功能减退、认知功能损害和社会心理因素治疗的最佳时期。　　3.有些患者呈女性型乳房而发觉此病，因此鼓励患者每月作乳房自检。　　4.精子数量少是克氏综合征患者不育的原因。患者因不育就诊时，应注意勿漏诊克氏综合征，并检查精液。　　鉴别诊断：　　睾丸小，外生殖器及第二性征发育较差，四肢过长，血浆促性腺激素减低，容易误诊为低促性腺激素性性腺功能减退。第二性征的出现延迟或生育力障碍可与继发性睾丸功能不全症鉴别。　　临床常见的容易误诊为克氏综合征的疾病及其特点如下。　　1.低促性腺激素性性腺功能减退(HH) 睾丸小而软，外生殖器及第二性征发育较差，但男性乳房发育较少见，身材亦较高，上下肢均过长，血浆促性腺激素减低，血清T明显降低，精曲小管和Leydig细胞均有明显异常，染色体核型正三常。　　2.继发性睾丸功能不全症 多由睾丸外伤，如睾丸扭转、手术、创伤等，或睾丸炎导致睾丸损害所致，也可影响第二性征，但染色体检查结果为46，XY，而且多有睾丸损害病史。

　　克氏综合征的治疗概要：　　克氏综合征治疗原则为早发现，早诊治，及早做染色体检查等相关检查。药物治疗。传统的激素替代治疗认为可同时给予HCG等药物。明显乳腺增生患者，应争取行整形术。应重视对患者的心理治疗等治疗事项。　　克氏综合征的详细治疗：　　克氏综合征的治疗：　　(一)治疗原则　　克氏综合征的治疗原则为早发现，早诊治，及早做染色体检查等相关检查，防止遗漏或延误病情。　　(二)具体治疗方法　　1.药物治疗　　(1)激素替代治疗：激素替代治疗对促进第二性征发育，使之具男性化体型，提高性功能，改善精神状态以及提高生活适应能力，提高患者的信心等方面均有重要意义，治疗结果小会诱发或加重男性乳腺发育。　　★激素替代治疗的药物主要为雄激素：传统雄激素治疗药物主要有甲基睾丸酮，开始时，每日口服或舌下含服30~100mg，维持量为每日20~60mg;丙酸睾酮每次10~50mg，肌内注射，每周2~3次;庚酸睾酮(TE)，每次100~400mg，肌内注射，每周1~2次;安雄：起始量每日120~160 mg，连用2~3周，然后改为维持量，每日40～120mg，肌内注射。这些药物存在一些缺点：a.药物作用时间短;b.血中雄激素浓度波动大;c.药物的肝肾毒性较大，被迫中断治疗的患者较多;d.缺乏便利，患者难以坚持长期治疗。　　★目前雄激素主要有十一酸睾酮(TU)，每次500mg，肌内注射，6~8周1次。与传统激素治疗相比，其具有下列优点：①药物作用时间长，睾酮迅速增高，用药1周后达峰值，药效达6周以上;②血中雄激素浓度相对平稳，TU维持有效的治疗浓度超过6周(睾酮大于10mmol/L);③不影响肝肾功能;④治疗方便，医生与患者易于接受，也易于长期治疗。雄激素使EPO合成释放增加，促进了造血功能，有助于性腺功能低下患者增强体力和体质，提高生活质量和学习与劳动的能力。但可出现痛性阴茎勃起，水钠潴留或高血压等不良反应。　　(2)传统的激素替代治疗认为可同时给予HCG，一般剂量为1500~2500U，肌内注射，每周3次，连用数周至数月不等。HCG是一种含有30%糖类的糖蛋白激素，主要具有IH样作用，注射后可直接刺激睾丸间质细胞分泌T，促进睾丸的精曲小管的生精上皮发育和成熟。　　(3)轻度乳腺增生患者可用TU500mg，每6~8周1次，肌内注射，同时口服他莫昔芬10mg，每日3次，可使乳腺明显缩小。他莫昔芬是雌激素受体拮抗剂，主要是与雌激素竞争下丘脑细胞胞质内的雌激素受体，占据了正常内源性雌激素结合位点，因而造成雌激素不足的错觉。　　对于诊断为该病所致精神障碍患者，激素治疗无改善，可给予精神类药物治疗如利培酮，可使病情好转。　　(4)并发症治疗：隐睾者行内分泌治疗，通常用HCG，用法为每周HCG1500U，共3周，HCG可刺激Ledig细胞，使血浆睾酮增高，以促进睾丸下移。　　2.手术治疗 明显乳腺增生患者，应争取行整形术。如保留乳头的切除术或脂肪抽吸术。并发尿道下裂患者行尿道成形术。并发隐睾者如内分泌治疗失败需手术治疗。隐睾的手术年龄以2岁左右最适宜。手术原则为充分游离精索，保存睾丸血液供应，应在无张力的情况下将睾丸放入阴囊底部并加以固定，同时修补腹股沟疝。　　3.不育症的治疗 Klinefeher综合征是最常见的男性染色体异常，有严重的精子发生缺陷。在有ICSI治疗前，该征患者通常采用供精进行人工授精或领养获得孩子。　　(三)治疗注意事项　　1.一旦确诊为克氏综合征，就应该进行神经发育评估。在幼儿和儿童早期，应该包括各个学科的发育评估，以确定适宜的治疗。如理疗、新生儿激励和语言障碍治疗。　　2.当取得实验室的直接证据，才能开始行男性激素治疗。如果出现精子时低温保存精子，有益于将来做细胞质内精子注射，也可以从双睾丸中提取精子。虽然在克兰费尔特综合征男性患者中，有人工授精成功的报道，但会增加常染色体和性染色体变异的风险，为此做好遗传咨询非常重要。　　3.应重视对患者的心理治疗，包括教育计划的修改、语言写作训练及技能的培养。可嘱其父母及学校加强患儿的语言写作、技能培养，注意患儿心理、行为的发育，有意识增加其社会融合性的培养，对有严重心理障碍的患者可辅以精神病学、行为学方面的治疗。　　4.ICSI技术给有精子患者提供一个生育的机会。提示该病患者可选择行睾丸穿刺细胞学检查找精子，而不是依据以往FSH.LH高低，染色体核型异常放弃生育治疗。

　　克氏综合征的病因：　　本病是由于配子减数分裂过程中，性染色体不分离所至，40%是在精子减数分裂中不分离，即含有XY的精子与一个X卵子结合，形成XXY受精卵。60%是卵子减数分裂过程中性染色体不分离，即含有XX的卵子和一个Y精子结合。而嵌合体的发生则可能是有丝分裂和减数分裂过程中均发现性染色体不分离所至。X数目增多易严重影响精子发生过程，导致不育。　　病理特点：　　睾丸小是本病的特点，一般小于3ml，睾丸组织学表现主要有曲细精管玻璃样变，无精子或严重缺乏，间质细胞明显增生并聚集。