临床表现：　　(一)急性化学性气管-支气管炎(acute chemical tracheo-bronchitis)和支气管周围炎(peribronchitis)　　短时吸入高浓度刺激气体后迅即发生剧咳、胸骨后疼痛、胸闷、气短，常伴有鼻塞、流涕、鼻出血、咽痛等鼻咽炎症状;1～2天后，咳痰明显增多，为黏液或脓性痰，有时带血，常伴低热或体温38℃左右。肺部检查可闻及干、湿性啰音，呼吸音粗糙;胸部X线仅可见肺纹理改变;血化验可见白细胞数增高及核左移。　　(二)化学性肺炎(chemical pneumonia)　　包括急性支气管肺炎和肺炎，均因吸入高浓度具有刺激性的气体所致，如汞肺炎、镉肺炎、锰肺炎、铍肺炎，氮氧化物肺炎等;工作中意外吸入液体性化学物尚可引起吸入性肺炎(aspirated pneumonia)，如汽油吸入性肺炎等。　　临床多为急性发病，主要症状为发冷、发热、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等;胸部查体可闻及湿性啰音;胸部X线可见大片或小片的浸润影，经积极治疗后，病程一般3～4周可愈。本病与一般肺炎相比有以下临床特点：①肺炎严重程度取决于吸入毒物的毒性、剂量，以及个体反应性等因素，符合一般中毒疾病规律，即存在剂量一效应关系。②刺激性毒物常侵及整个呼吸道，除肺炎外，常同时伴有眼结膜及鼻咽部刺激性炎症、灼伤，甚至伴有肺水肿。③毒物除刺激呼吸道外，尚可被吸收至全身组织，引起全身中毒症状及多脏器损害，病情往往较一般肺炎危重。④常继发细菌感染，这种双重病变，往往增加了病情的复杂性与严重性。⑤某些毒物所致肺炎，病变与感染明显不同，病理上常呈间质性或小叶性，镜下可见淋巴细胞浸润并有形成肉芽肿及纤维化的倾向;有的尚表现为阻塞性细支气管炎，这使本病在预后方面自然与一般肺炎有所不同。⑥一些金属性肺炎使用短期糖皮质激素治疗往往可获得病变被迅速吸收的疗效。　　(三)化学性肺水肿(chemical pulmonary edema)　　包括急性间质性肺水肿(acutelnterstitial pulmonary edema)、急性局限性肺泡性肺水肿(acute local alveolar pulmonary edema)、弥漫性肺泡性肺水肿(defuse alvcolarpulmonary edema)和中央性肺泡性肺水肿(central alveolar pulmonary edema)，为吸入高浓度刺激气体后所引起的以肺间质及肺泡腔液体过多积聚为特征的疾病，最终可导致急性呼 吸功能衰竭(acute respiratory failure)。　　临床过程一般分为四期：①刺激期：吸入刺激性气体后，在短时内发生呛咳、流涕、咽痛、胸闷、头晕、恶心、呕吐等。②潜伏期：一般为2～6小时，取决于吸入毒物的毒性及剂量，越是危重者该期越短;此期患者自觉症状减轻，病情相对稳定，但肺部病变可继续发展;本期末可出现轻度症状、体征，如胸闷、气短，肺部出现少许干性啰音;胸部X线可见纹理增多，模糊不清等。③肺水肿期：突然出现呼吸困难和咳嗽加重，伴大量泡沫血痰、发绀、烦躁，大汗淋漓，两肺可闻大量湿性啰音;X线胸片示两肺广泛分布的片絮状阴影，边缘不清。该期可并发混合性酸中毒、自发气胸、纵隔气肿、肝肾心等脏器损伤及继发肺部感染等。④恢复期：如无严重并发症，经正确处理，肺水肿可在2～3天内控制，症状体征逐渐消失，胸部X线变化约在1周内消失。　　部分病例在肺水肿消退2～3周后，可出现阻塞性细支气管炎(obstructivebronchiolitis)，表现为胸闷、气短、咳嗽、发热、肺部干湿性啰音，胸部X线检查示有小粟粒或结节状阴影;少数患者急性期过后，出现肺部纤维化，产生肺功能障碍、低氧血症。　　(四)急性呼吸窘迫综合征(Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS)　　ARDS是肺水肿的一种类型，是在创伤、休克、烧伤、中毒、感染、手术等严重疾病过程中继发的以进行性呼吸窘迫、低氧血症为特征的急性呼吸衰竭综合征。本病肺损伤严重，预后凶险，病死率可高达50%;职业性刺激气体中毒是其中主要基础疾病之一。ARDS的临床过程也可分成四个阶段;①原发疾病症状;②原发病后24～48小时，出现呼吸急促、发绀;③病情发展，出现呼吸窘迫、肺部水泡音、胸部X线有散在浸润影;④呼吸窘迫加重，出现神志障碍，胸部X线有广泛毛玻璃样融合浸润影。　　ARDS在疾病程度上远比中毒性肺水肿严重，主要为明显的呼吸窘迫(呼吸频率>28次/分)、两肺满布湿性啰音、明显发绀、低氧血症;海平面呼吸空气时PaO2≤40mmHg，或PaO2/F102≤26.7kPa(200 mmHg);胸部X线出现边缘模糊的斑片状或大片状密度均匀的阴影;一般氧疗难以纠正，预后较差。刺激性气体所致ARDS，其对气道黏膜上皮的直接损伤较之其他原发病所致的ARDS在肺部体征、X线表现、病理损害等方面似乎更为明显，但由于无其他原发病，因此在预后上反而较好。　　(五)支气管哮喘(bronchial asthma)　　支气管哮喘是一种由多种细胞如嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等炎症细胞参与的气道慢性炎症性疾病，这种特殊性炎症造成了气道高反应性及气道炎性阻塞，可见支气管平滑肌痉挛、黏膜及黏膜下水肿、气道黏液栓形成等病理变化。该病通常是由环境中的致敏物所致，敏感个体易于发生，许多职业人群也可因接触生产环境中的动、植物粉尘，微生物或蛋白成分、某些药物及化学物等变应原引起或诱发哮喘，被专称为“职业性哮喘”或“工作激化哮喘(work-activated asthma)”，但临床表现与一般哮喘无异，主要表现为发作性喘息，可见呼吸困难、胸闷、咳嗽，双肺可闻及散在或弥漫的哮鸣音;脱离变应原接触后，症状可经治疗或自行缓解。本病的肺功能表现属阻塞性通气功能障碍( obstructiveventilational disturbance)，吸入受体激动剂后可缓解(FEV1增加15%以上)，非特异性支气管激发试验阳性。　　某些职业性刺激物所致气道炎症也可出现有哮喘样表现，如呼吸困难、咳嗽、胸闷、双肺哮鸣音等，但与前述支气管哮喘病的临床表现与过程不同。　　(六)慢性化学性支气管炎及慢性阻塞性肺疾病　　长期接触较低浓度的刺激气体如二氧化硫、二氧化氮、氨气等可引起慢性支气管炎，有人称为“工业性支气管炎”(industrial bronchitis);而职业性慢性呼吸系统疾病如慢性支气管炎、尘肺、职业性哮喘、棉尘病等则可导致COPD。临床上常呈潜隐性发病，表现为不同程度的咳嗽、咳痰、胸闷、气短、可伴有喘息，有时可咳出少量血痰;体检两肺有干、湿性啰音;胸部X线检查早期正常，随病变进展，可见两肺纹理增粗或呈条网状，有肺气肿;肺功能示通气功能障碍。根据一般内科诊断标准，临床上存在咳嗽、咳痰为主的症状，每年持续3个月，连续两年以上，排除其他心肺疾病如支气管哮喘、支气管扩张、肺结核、尘肺、农民肺、心脏病等，即可诊断为“慢性支气管炎”;但每年发病不足3个月，而有肺部X线或肺功能异常者也可诊断—即在以上基础上如伴有肺气肿、肺功能测验示残气及残气/用力肺总量增加、第一秒用力呼气量/用力肺活量减低、最大通气量降低、弥散功能降低，经支气管扩张剂治疗，肺功能依然无明显的改善，也可考虑为COPD。　　(七)慢性肺纤维化性肺病　　接触高浓度的职业性无机粉尘如游离二氧化硅、硅酸盐，金属及其化合物如铍等，有机粉尘如动植物粉尘、微生物、真菌孢子等，均可引起该类疾病。其共同的病理学特征是肺泡炎、结节肉芽肿、进行性的弥漫性肺间质纤维化及气体交换功能障碍。　　该类疾病的临床特点为：①发病隐匿，渐进性的气短，伴有咳嗽、咳痰;如合并感染，则多有大量脓性痰或咯血。②肺部常可闻及干、湿性啰音或Velcro啰音。③全身消耗症状明显，如无力、消瘦、食欲不振、发热等。④由于长期缺氧，常见发绀及杵状指。⑤肺功能检查常见限制性通气功能障碍及气体弥散功能障碍。⑥血气分析示氧分压及氧饱和度降低。⑦胸部X线表现为两肺弥漫性的网状、条索状、结节状影，常有肺门增大，或伴肺气肿及胸膜病变;晚期可见蜂窝样改变，大片阴影融合，并常见肺大泡等改变。⑧化验检查根据病因不同而有所差异，如肺纤维化时如下标志物均发生变化：血铜蓝蛋白、纤维连接蛋白、Ⅲ型前胶原肽、血管紧张素转化酶、γ-GT、尿羟脯氨酸等;机体免疫状态异常时，有如下标志物变化：血清γ球蛋白、IgM、IgG、IgA、C反应蛋白增高，类风湿因子、抗核抗体阳性;肺泡炎时则出现抗原特异性沉淀素抗体;慢性铍病可出现细胞免疫特异指标如细胞因子MIF改变等。　　(八)肺部及胸膜肿瘤　　呼吸道是职业性肿瘤的好发部位，如石棉、焦油、氯甲醚、铬、砷可致支气管肺癌，石棉可致肺癌、胸膜间皮细胞瘤等;还有一些可疑呼吸道致癌物如铍、镍甚至石英等，但尚未进入国家职业性肿瘤名单。一般为高剂量接触者易发，发病年龄也较一般肿瘤更为年轻。其临床表现与呼吸系统一般肿瘤比较，并无突出特点，早期仅有刺激性咳嗽，无痰或咳少量黏痰;随肿瘤增大，支气管腔变窄，咳嗽带高调金属音，或局部的哮鸣音;当继发感染时，咳痰量增多，或带脓性痰;如瘤组织侵蚀大血管则可引起咯血;如累及胸膜则引起胸痛;病变再进展，则可影响肺的换气功能。肿瘤一旦出现淋巴结转移，则可见颈部或锁骨上淋巴结肿大、变硬，也可压迫喉返神经，出现声音嘶哑，或压迫膈神经，出现膈肌麻痹等症状。　　肺的间皮细胞瘤症状出现较隐匿，常见有胸痛、进行性呼口发困难、大量胸腔积液(血性胸水)，可伴干咳、低热、消瘦等症状。　　胸部肿瘤可通过X线、CT，以及支气管镜及肺组织活检等检查来证实。

　　诊断检查：　　(一)诊断原则　　1.根据临床表现(包括症状、体征、影像学检查等)，按现行呼吸病诊断标准，确立呼吸疾病的类型或临床诊断。　　2.根据职业接触史、参考现场劳动卫生调查资料及实验室资料，综合分析，排除其他病因所致类似疾病后，再进行职业病病因诊断。　　3.严格按照现有国家诊断标准进行诊断。　　(二)急性化学性呼吸系统疾病的诊断　　该类疾病一般均有吸入高浓度刺激性气体的病史，多为意外性生产事故引起，常群体发病。根据刺激性气体的理化特性及浓度不同，对上呼吸道的刺激腐蚀作用亦有不同，重者可出现烧灼、水肿，甚至短时内窒息;对下呼吸道的损害及其程度主要依靠临床症状、体征、特别是影像学及实验室方面的资料进行判断，如：　　1.轻度中毒 表现为急性气管一支气管炎、支气管周围炎以及哮喘样表现，多无明显的影像学改变。　　2.中度中毒 可表现为急性支气管肺炎、急性间质性肺水肿、急性局限性肺泡性肺水肿以及急性吸入性肺炎;影像学表现以肺部点状或斑片状阴影为主。　　3.重度中毒 表现为弥漫性肺泡性肺水肿、中央性肺泡性肺水肿或急性呼吸窘迫综合征。临床表现危重，不但有肺部影像学的明显改变如片絮状阴影、大片状阴影，更有明显的低氧血症，即在海平面呼吸空气的情况下，PaO2≤40 mmHg，或PaO2/F102≤26.7kPa(200mmHg)，呼吸窘迫，并出现全身其他并发症，如休克、酸中毒、气胸、纵隔气肿、心肌损害等。　　(三)职业性哮喘的诊断　　首先，临床上应符合支气管哮喘的诊断，即存在反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽;双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气期为主的哮鸣音;症状可经治疗缓解或自行缓解;能排除其他症状性哮喘;症状不典型者，应至少具备下列一项肺功能实验阳性：①支气管舒张试验阳性：若FEVl或PEF<80%正常值，吸入β2受体激动剂后，该值增加15%以上;②PEF变异率：清晨及入夜相差≥20%;③非特异性支气管激发试验(N-BPT)或运动激发试验阳性。　　在病因诊断方面，应有确切的职业性致喘物接触史;每次接触该种物质后，即出现哮喘发作，不接触时不发作，再接触时，可再诱发;而从事本工作前无哮喘病。此外尚需具备特异性实验室检查指标阳性，如职业性变应原支气管激发试验(A-BPT)、变应原皮肤试验(A-ST)、抗原特异性抗体测定阳性等。　　支气管哮喘应注意与喘息性支气管炎(asthmatic bronchitis)鉴别，后者非发作性，症状持续不缓解，咳痰明显，抗感染治疗有效。　　我国已颁布《职业性哮喘诊断标准》(GB257-2008)，为诊断之法定依据。　　(四)慢性纤维化性肺病的诊断　　尘肺病是本类疾病的代表，在诊断上应具有确切的长期接触生产性粉尘历史，现场劳动卫生学调查存在致病性粉尘，并有较高接触浓度(累积接触量大);临床上有渐进性的胸闷、气短、咳嗽、咳痰等症状，特别是X线胸片出现弥漫性的小阴影或不规则阴影，并达到一定的密集度或分布范围。本病在诊断上有严格的诊断及分期标准，并有标准胸片可供参照，因此本类疾病的诊断困难不大，但应注意严谨、规范。　　值得指出的是，该类疾病属间质性肺疾病，除尘肺病外尚有许多疾病有类似表现，如特发性肺纤维化、结节病、免疫风湿性肺病、某些药物所致肺纤维化、某些恶性疾病等，它们在X线胸片形态上几乎与尘肺病无异，因此应注意鉴别诊断，特别要注意落实是否有职业性粉尘接触史。　　与职业性损害有关的肺部纤维化肺病还有职业性慢性铍病、职业性慢性变应性肺泡炎后期、急性呼吸窘迫综合征恢复期、严重的刺激气体中毒恢复期等，诊断上应结合职业史及临床过程考虑。　　本类疾病临床诊断主要依靠X线影像学改变。近年来高分辨CT(high resolutioncomputerized tomography，HRCT)的广泛使用，表明它比普通胸片能更好地显示肺实质形态上的细微变化，能更早地发现间质性肺疾病，值得进一步研究推广;国外学者正探讨将正电子发射断层扫描技术( positron emIssion tomography，PET)、磁共振影像技术(magneticresonance imaging，MR1)用于尘肺病患者的早期识别和筛选。　　鉴别诊断：　　此外，本病在诊断或鉴别诊断上尚需进行实验室有关检查，如风湿免疫指标、细胞因子或介质测定，支气管镜以及肺泡灌洗液检查、肺功能测定、血气分析、肺活检等，以提供更为客观的依据及动态变化情况，获得更可靠的诊断依据。

　　职业性呼吸系统疾病的治疗概要：　　职业性呼吸系统疾病急性化学性呼吸系统疾病应立即脱离接触，保持安静，避免体力活动，密切观察，给予对症治疗或解毒治疗。慢性职业性肺病根据病情给予综合治疗，抗感染、防治并发症、对症治疗、全身营养治疗等。　　职业性呼吸系统疾病的详细治疗：　　治疗：　　(一)急性化学性呼吸系统疾病　　应立即脱离接触，保持安静，避免体力活动，密切观察，给予对症治疗或解毒治疗;有时需及时吸氧，进行黏膜冲洗或雾化吸入，或给予糖皮质激素等预防性治疗。值得注意的具体环节有：　　1.化学性刺激性气道或肺部炎症 急性酸或碱性气体吸入后，应及时吸入不同的中和剂。如吸入酸后，给予4%碳酸氢钠气雾吸入;吸入碱后，给予2%硼酸或醋酸雾化吸入。　　表现为化学性肺炎者，除按内科原则给予适当的对症、抗菌治疗外，也应注意病因治疗，如解毒治疗;金属性肺炎可根据病情适当给予糖皮质激素以加快吸收。　　2.化学性肺水肿与ARDS 主要治疗原则是：①迅速纠正缺氧。鼻导管及鼻塞给氧时，氧浓度可达50%，适用于轻症;重症时由于有肺泡不张、功能残气少、肺顺应性低，宜于使用压力给氧。近年曾报道使用双水平无创正压通气取得较好疗效;必要时也可适当使用呼气末正压通气(PEEP)，使呼气时肺泡仍能维持正压，阻止肺泡的萎陷，并可使部分已关闭的肺泡重新允气，增加功能残气，以及减少毛细管渗出，促进水肿液的吸收，从而减少病死率。此外，高频通气(HFV)、反比通气(IRV)等方法亦可试用。②降低毛细血管通透性，改善微循环。如及早使用糖皮质激素，以减轻肺泡上皮及内皮细胞损伤的作用，减少渗出，减轻炎症，缓解气道痉挛，扩张血管，疏通微循环，防止发生阻塞性细支气管炎及纤维化。此外，氢溴酸东莨菪碱有松弛平滑肌、减少黏液分泌、改善微循环的作用;低分子右旋糖酐有减少红细胞凝聚及微血栓形成、增加血容量、促进利尿等作用，均可使用。③保持呼吸道通畅，注意清除口腔异物。如可吸入去泡沫剂二甲硅酮，以清除气道水泡，增加氧的进入量;还可雾化吸入抗生素、糖皮质激素、支气管解痉药等;必要时可进行气管切开吸痰。④适当控制液体入量，纠正电解质失衡。⑤积极治疗并发症，如肺部感染、酸中毒、气胸及多器官功能衰竭等。　　3.阻塞性肺病的处理 如为哮喘发作，因其与职业接触关系密切，应尽速脱离接触或调离原岗位;发作时如缺氧明显，应及时给氧;常用的药物主要为肾上腺能受体激动剂(如沙丁胺醇、叔丁喘宁、异丙喹喘宁等)、黄嘌呤类药(如氨茶碱或茶碱缓释剂等)、抗过敏药(如色甘酸钠、酮替芬、曲尼斯特、特非那丁等)以及糖皮质激素。其用药原则是根据病情轻重采用阶梯式给药方法，多采用吸入法局部用药;药物选择上注意其受体特异性与作用持久性;持续发作的重症患者给予全身糖皮质激素治疗。对其他原因引起的阻塞性肺疾病亦应给予相应的处理如给氧、止咳祛痰、抗感染治疗等。　　(二)慢性职业性肺病　　应及时调离有害作业，根据病情给予综合治疗，如抗感染、防治并发症、对症治疗、全身营养治疗等，以期减轻症状，延缓病情进展，提高患者生活质量与延长寿命。　　职业性化学性肺损伤后的继发感染，在处理上应注意与一般社会获得性肺部感染的治疗有所区别：发生于原有中毒疾病基础上的肺部感染多为机会性致病菌，对抗生素多数耐药，因此更强调判明病原，明确感染细菌的种类，有目的地给予有效抗生素，并采取具有协同作用的抗生素联合应用，以加强抗菌作用。同时，还必须注意全身的营养治疗，特别是补充足够的氨基酸，注意维持氨基酸与葡萄糖的合适比例，并适当补充脂肪和盐类等物质。对尘肺合并结核者，应早期进行合理、有效的化学治疗。此外，还应注意痰液的引流，适当补充水分，降低痰的黏稠度，如给予祛痰药及雾化吸入，支气管解痉药等。　　出现呼吸衰竭时，应积极治疗原发病，控制感染，改善通气，纠正缺氧及二氧化碳潴留等;纠正缺氧宜给予低浓度(24%～28%)、低流量(1～2L/min)氧疗。此外，还可适量给予呼吸中枢兴奋剂，如尼可刹米、吗乙苯吡酮(doxapram)及阿米屈伦(amitrene)等。当呼吸衰竭进一步加重，出现氧分压继续下降、二氧化碳分压继续升高、痰液滞留，并有肺性脑病表现时，应及时切开气管吸痰，进行机械通气，并注意纠正酸碱失衡—有呼吸性酸中毒时，要积极改善通气，促使二氧化碳排出，如pH<7.3.可选用三羟基氨基甲烷(THAM);代谢性酸中毒多由低氧血症所致的乳酸血症性酸中毒引起，一般不需纠正，主要是改善缺氧。本病的电解质紊乱以低钾、低氯、低钠最为常见，可适当补充纠正。有肺性脑病时，除给予上述处理外，尚可短程给予大剂量糖皮质激素。

　　职业性呼吸系统疾病病因概要：　　职业性呼吸系统疾病的病因主要分为2大方面：病因，包括刺激性气体和烟雾、无机/有机粉尘和呼吸道致癌物;发病机制，与直接损伤作用、化学炎症性损伤和呼吸道损伤的细胞机制有关。　　职业性呼吸系统疾病详细解析：　　病因：　　可造成职业性呼吸系统损伤的职业性有害物可包括如下几类：　　(一)刺激性气体和烟雾　　常见如金属与类金属烟雾，硫酸、硝酸、氯气、光气、氨、硫酸二甲酯、氟代烃类、百草枯、失火烟雾等。吸入高浓度上述气体的某一种后，可引起急性呼吸道刺激性炎症，如急性咽喉炎、气管炎、支气管炎、肺炎、肺水肿、ARDS等;长期较低浓度吸入后，则可引起呼吸道的慢性炎症如慢性支气管炎(chronic bronchitis)、喘息性支气管炎(astbmaticbronchitis)以及慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)等。　　(二)无机粉尘　　致纤维化粉尘有二氧化硅粉尘、硅酸盐尘(如石棉、滑石、水泥等)、含碳粉尘(煤尘、炭黑、石墨等)、金属粉尘(如铝、铁等)、混合性粉尘(如电焊尘)、人工无机粉尘(如金刚砂、玻璃纤维、人造矿物棉)等，这些均可致肺纤维化，引起各种尘肺。非致纤维化粉尘主要有金属锡、钡、锑等可引起肺内沉着症。　　(三)有机粉尘　　主要包括动、植物及其蛋白成分、微生物(真菌、细菌及其内毒素)粉尘、某些药物等，可引致职业性哮喘、职业性变应性肺泡炎、棉尘病以及有机粉尘毒性综合征等。　　(四)呼吸道致癌物　　主要有砷、氯甲醚、焦油，可致支气管肺癌;石棉可致肺间皮细胞瘤等。　　发病机制：　　(一)直接损伤作用　　高浓度的刺激性气体可直接造成上呼吸道黏膜的灼伤、炎症、水肿、腐蚀、坏死、溃疡等病变，造成呼吸道阻塞、窒息。　　(二)化学炎症性损伤　　1.气道的清除与防御功能 气管与各支气管由黏膜、肌膜与外膜等结构组成，黏膜表面主要为柱状纤毛上皮，间有分泌液状细胞。在微生物与外来有害粉尘、气体刺激下，杯状细胞增多，分泌黏液，纤毛摆动亦随之增强，以排除异物，即生自我防御功能。如果纤毛上皮细胞遭遇长期刺激，或温度过高、过低，或pH值发生变化，或有毒气体影响等，均可使其活动受限，且易脱落，并可化生为扁平上皮细胞或杯状细胞，黏膜下黏液腺亦增生肥大，分泌亢进;过多分泌物和有害物质滞留于气道，即构成支气管阻塞及细菌繁殖生长的条件，加速气管支气管树的病理性损伤过程。　　2.咳嗽反射与刺激反射 支气管黏膜外面的肌膜层，由环行和纵行肌纤维构成，其收缩与松弛决定气道口径大小;吸入粉尘或化学刺激物后，可使气道感受器兴奋，传入冲动并引起咳嗽反射及刺激反射。气道的刺激性炎症以及病变可使这些感受器更为敏感化，即便是阈下刺激也可使之发生冲动，诱发气道平滑肌痉挛，阻力增加—即“气道高反应性”(airway hyperresponslveness，AHR)，可见此一改变是通过迷走神经反射完成的。　　3.肺泡上皮细胞与巨噬细胞 肺泡为气管支气管树的最后一级，其表面有两种细胞—单层扁平上皮细胞(Ⅰ型细胞)及颗粒分泌细胞(Ⅱ型);前者为肺气血屏障的主要组成部分之一，后者为分泌细胞，产生肺泡表面活性物质(alveolar surfactant)以稳定肺泡表面气一液接触面的面张力;Ⅰ型细胞受损时，Ⅱ型细胞可化生为Ⅰ型细胞以保持呼吸膜的完整。表面活性物表面常附有为数不等的游离的氧依赖性细胞—肺泡巨噬细胞(alveolarmacrophages，AM)，可吞噬、清除异物，避免损伤，是肺防御机制的主要组成因素。　　4.肺间质及呼吸膜 胶原纤维、网状纤维、弹力纤维构成一个支持肺泡、肺泡囊、肺泡道、毛细血管和细支气管的连续网，并维持肺泡和支气管等结构的正常弹性;肺泡间隔在由胶原纤维和弹力纤维等结缔组织形成的支架中，也有成纤维细胞及巨噬细胞存在。气道遭受微生物、毒物、粉尘侵袭时，这些结缔组织可发生变性与断裂、使有关结构失去支持，形成管腔扭曲、闭塞、塌陷，肺泡融合。肺毛细血管与肺泡共同组成呼吸膜，其结构由肺表面活性物质、肺泡上皮及基膜、肺间质、肺毛细血管基膜和内皮组成。作为气血交换屏障，任何一部分受损必然会影响气体交换，如哮喘及慢性阻塞性肺疾病时，由于通气障碍可使这些不通气的肺泡形成死腔，残气量增加，影响氧与CO2的弥散;又如，肺泡壁结缔组织变性断裂可形成融合性肺泡，其结果是使肺泡表面积减少，毛细血管床减少，从而也影响到气体的正常交换;肺部炎症、渗出、水肿等会使呼吸膜加厚，从而障碍气体交换。由此可见，呼吸系统不同结构在职业性有害物质作用下，会导致临床上常见的炎性疾病(如鼻咽炎、支气管炎、肺炎)、肺水肿、支气管哮喘、肺气肿、肺肉芽肿及肺纤维化等，其结果是减弱或丧失呼吸系统的防御功能及气体交换功能。　　(三)呼吸道损伤的细胞机制　　职业性呼吸系统损害的部位主要包括肺泡结构及气道两个方面;疾病的发生过程则可以是急性损伤及慢性进行性损伤两种类型。但无论从何种角度看，呼吸道组织细胞的破坏与修复过程在疾病的发生发展中都占有重要地位。　　1.组织细胞破坏 呼吸系统的主要防御细胞是中性粒细胞( neutrophil，Neu)及肺泡巨噬细胞。职业性粉尘或有毒气体侵入呼吸道后，Neu和AM可迅速由肺微血管内动员至肺间质或肺泡腔，吞噬外来的异物，并可能产生如下效应：　　(1)产生氧化物 细胞对异物的吞噬过程可以是缓和的，只是单纯地吞噬颗粒、降解或蓄存，如对细菌或铁颗粒等;也可以是更为剧烈的，它伴有超氧阴离子(superoxide anion，O2-)及其他氧化物质如过氧化氢(hydrogen peroxide，H2O2)，羟自由基(hydroxylanlon，·OH)等的产生，其量可达正常水平的2～20倍，从而可导致细胞自身，特别是细胞膜的氧化(脂质过氧化)损伤，结果造成细胞膜通透性增加，生活能力降低，并加快了细胞的破坏速度。这些反应的程度取决于吸入物质的毒性、剂量，以及吞噬细胞被激活的程度;此外，氧化产物尚可破坏其他类型的细胞，如红细胞、内皮细胞及成纤维细胞等，也可影响肺组织基质成分，如使胶原及透明质酸增多、黏度降低等。　　(2)分泌蛋白酶 激活的吞噬细胞(Neu、AM)表现为活力增强、氧化代谢增强，产生即刻型超敏及不同程度的脱颗粒现象，加速合成与分泌中性蛋白酶，如胶原酶、弹性蛋白酶、糖苷酶、磷酸酯酶、骨髓过氧化物酶及过氧化氢酶等。这些酶的释放可促使细胞溶解、破坏，造成肺组织结构瓦解。如构成肺框架结构的胶原可被特异胶原酶所降解;特发性肺纤维化、石棉肺及发生ARDS时，支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中可存在大量游离的肺泡胶原酶;肺的另一种结构蛋白—弹性硬蛋白也可被由Neu中大量分泌的弹性蛋白酶所破坏，该酶与ARDS的形成以及进行性肺气肿的发生有关;弹性蛋白酶尚可破坏肺内许多重要基质成分如糖胺聚糖及黏蛋白，这些糖蛋白分子在肺内常作为围绕其他结构蛋白的外衣。　　(3)释放炎性介质 激活的吞噬细胞可释放许多炎性介质，如趋化因子(chemotaticfactor，CF)、前列腺素(prostaglandin，PG)PGF2a及PGE2、补体因子(complementfactor)及血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)o实验证明，棉尘浸出液可使动物巨噬细胞产生PGF2a、PGE2、PGI2以及血栓素(thromboxane，TX) TXA2;棉尘内毒素可使Neu集聚于肺部，产生黏性并附着于血管内皮细胞壁，导致肺毛细血管压增加，产生氧化物质并分泌白三烯(leukotriene，LT) LTC、蛋白水解酶及白介素-1(inerleukin-1.IL-1)，引起肺部炎症、支气管收缩及发热反应等，IL-1则可介导T淋巴细胞产生IL-2.继而诱导产生抗体，促进成纤维细胞增生及胶原合成，同时也促进胶原酶及前列腺素的分泌。近年还证明，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)TNF2a基因多态性(genepolymorphism)可能与煤工尘肺纤维化严重程度相关。　　(4)肉芽肿形成 AM对异物的另一反应是形成肉芽肿(granuloma)。肉芽肿可存在三种类型，即：①异物型，由巨噬细胞聚集而成，中心是吸入的物质，可存在上皮样细胞及巨细胞，多属良性;②成纤维细胞型，由致密围绕的成纤维细胞及纤维细胞构成，无上皮样细胞，如矽肺;③过敏性肉芽肿，由巨噬细胞及上皮样细胞组成，如铍病及外源性变应性肺泡炎。以上肉芽肿与结核不同，一般不存在干酪化。　　2.组织修复 肺的损伤效应主要发生于肺的细胞及基质，因此，肺的修复也主要涉及细胞的更新及基质的再形成。如近年研究认为，最为敏感的肺泡Ⅰ型上皮细胞损伤后，可被产生表面活性物质的Ⅱ型细胞代替，Ⅱ型细胞的增殖与损害则可促进肺纤维化的形成。在基质的修复方面主要涉及如下几个方面：　　(1)纤维连接蛋白(fibronectin，FN)：为血浆正常成分，主要来自AM、上皮细胞、血小板、成纤维细胞等，它是一种重要的糖蛋白，可促进胶原合成，组织修复，并可吸附许多细胞表面受体(如成纤维细胞、内皮细胞等)及多种蛋白质(如胶原、变性胶原、纤维蛋白、黏蛋白、透明质酸、肝素)等，因此，它可以作为一种“胶”，连结基质蛋白与细胞表面。肺的FN可存在于肺泡毛细血管、上皮基底层以及间质，常有弹力纤维及胶原纤维共存;它也可包绕肺泡间隔平滑肌细胞。研究证明，石棉粉尘可刺激AM释放大量FN;进行性大块肺纤维化损害时，也可产生大量FN，但此时肺损害时AM及Neu所大量产生的蛋白水解酶如弹性蛋白酶又可消化FN，并导致肺基质结构的崩解与破坏，此即纤维连接的溶解，这已成为许多肺结构损害的一种重要机制。　　(2)成纤维细胞(fifroblast，FB)：它广泛存在于肺泡间隔及支气管周围结缔组织鞘，其生物合成十分活泼，可产生FN、胶原及糖胺聚醣。研究证明，肺组织损伤及形成纤维化的部位均出现大量的FB;FB的移动及复制可受激素、环核苷酸、前列腺素等调节;许多FB可连接于FN表面。AM等细胞在致纤维化粉尘如矽尘及石棉刺激下，可释放成纤维细胞增生因子，使其在损伤部位动员、复制、合成胶原并形成纤维;此外，IL-1尚可使其产生胶原酶，并对结缔组织起调节作用。　　(四)呼吸道损伤的免疾病理机制　　许多与职业有关的粉尘、气体等，可作为非特异性免疫刺激物或抑制物作用于人体免疫系统，也可以作为抗原或半抗原物质由呼吸道进入人体，产生特异性抗原抗体反应或产生淋巴介质反应，导致呼吸道变应性疾病发生，如职业性哮喘(occupational asthrria)、外源性变应性肺泡炎(extrinsic allergic alveolitis)以及过敏性肺肉芽肿病变等。前者主要涉及由IgE抗体介导的速发型变态反应;而后两者可能主要与抗原抗体复合物型以及与细胞免疫有关。　　1.非特异性免疫反应 许多职业性呼吸系统疾病如尘肺，体内大多有抗体如IgG、IgA、IgM水平的增高，增高程度与病变程度相一致;这种抗体反应表明了机体的免疫防御功能，也表现了这些吸入外来物的免疫佐剂作用口临床观察尚发现矽肺患者可伴有结缔组织疾病如硬皮病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等，体内白家抗体如类风湿因子(RF)、抗核抗体(ANA)、免疫复合物(IC)、总补体水平往往增高，均提示粉尘可以刺激B淋巴细胞活性，引起抗体过度分泌，并使抑制性T细胞(T8)功能受抑制;疾病的过程中也可能有自家(身)免疫机制的参与。职业性有害物质如矽尘、石棉或金属粉尘烟雾进入人体后，可通过不同的途径影响细胞免疫，常表现为细胞免疫功能低下，使机体对感染的防御功能以及对肿瘤细胞的免疫监护功能降低。　　2.特异性免疫反应　　主要表现为以下几个方面：　　(1)与呼吸道免疫反应有关细胞 在肺泡水平上，AM仍然是最初的靶细胞，AM吞噬外来颗粒，并储存、消化或转运，同时也将信息传递给其他免疫成分细胞，如：①引起血液嗜酸性粒细胞(Eos)在气道急剧集聚，嗜酸性粒细胞浸润是过敏性哮喘的特征之一，它与产生气道高反应性及气道迟发反应有关，它可释放LTC、PAF等介质，并产生毒性碱性蛋白质(toxic alkaline protein)及嗜酸性阳离子蛋白质(acidophilic cationic protcin)，引起气道上皮细胞脱落。②肥大细胞(mastcyte，MC)，肺内80%以上的肥大细胞环绕于气道周围，越是末端密度越高，它在哮喘发病中起关键作用。职，业性抗原物可穿透支气管上皮细胞连接部直接接触黏膜下的肥大细胞，并使之释放肥大细胞介质，而产生生物学作用。③B淋巴细胞(B-IC)，及T淋巴细胞(T-LC)在抗原作用下，B-LC合成IgE等抗体增加;T-LC主要是辅助淋巴细胞CD4.可通过淋巴因子IL-3、IL-4、IL-5等参与哮喘的抗体合成及气道慢性炎症反应。某些职业性抗原如铍或有机粉尘可致敏T-LC，使其释放淋巴因子，如巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、转移因子(TF)、淋巴毒素(LT)，发炎因子(IF)及干扰素等，参与肺部炎症或肉芽肿反应;其他尚有Neu、嗜碱性粒细胞、血小板等细胞，均可参与免疫过程并释放各种免疫介质。　　(2)免疫介质 以上所述几种细胞均可产生介质，发挥相应的生物学作用。介质有两类：①原发介质即颗粒伴随介质，包括组胺(histamine，HA)、嗜酸性粒细胞趋化因子(eosinophilic chemotactic factor，ECF)、中性粒细胞趋化因子(neutrophilic chemotacticfactor，NCF)、各种中性蛋白酶、酸性水解酶、肝素糖蛋白等。②新生成的膜衍生介质，包括由细胞膜花生四烯酸经脂氧酶途径产生的白三烯(LTA4.LTB4.LTC4.LTD4等)，以及经环氧酶途径代谢生成的前列腺素(PGD2.PGF2a、PGE2.PGI2等)、血栓素;此外，尚有血小板活化因子。　　以上介质可引起不同的生物学效应，除PGE2.PGI2外，大多可产生支气管平滑肌收缩，黏膜水肿，黏液分泌增多、炎症细胞浸润以及上皮脱落、管腔栓塞等效应;此外，PAF尚可增加肺阻力，降低肺顺应性，引起大范围组织炎症等作用。这些改变正是多数职业性哮喘及许多职业变应原作用于气道后所产生的免疾病理学基础。