【临床表现】　　与HA相似，临床不能鉴别。但重型HB患者较HA少，而轻型较多。其特征：　　①女性传递者发病比血友病甲女性传递者高，呈轻型出血症状。　　②鼻出血占41.6%，比血友病甲多见;50%血尿;66%关节血肿。　　③凝血功能检查与血友病甲相似，但PCT、STGT或TGT纠正试验中仅被正常血清所纠正。　　④发生于启动子部位突变所致的血发病乙患者，在儿童期常为典型的重型患者，在青春期后因子活性可自发地上升至足以防止“自发”出血的水平，使用雄激素可达到减轻“白发性出血”的效果。

　　【诊断检查】　　男性患者，有家族史者符合X连锁隐性遗传，女性纯合子型可发病，但非常少见。关节、肌肉和深部组织自发性或于轻微损伤、手术后出血，易引起关节畸形和血肿。　　一、实验室检查　　1.初筛试验 各型血友病乙的初筛试验结果同血友病甲，确诊须用纠正试验，FⅨ存在血清中而不存在于硫酸钡或氢氧化铝吸附血浆中。因此，如APTT、BiggsTGT异常可被正常血清所纠正。而不被吸附血浆纠正，即可诊断为本病。STGT可出现假阴性结果，故临床症状似血友病乙而STGT正常，不能排除本病。　　2.FIX：C的测定(一期法)用重型血友病B的基质血浆测定，这是简易和常用的方法。正常人的Ⅸ：C浓度为98. 08土1.29%。Ⅸ：C浓度的测定有助于血友病乙按临床严重程度进行分型。Ⅸ：C水平在同一家系的患者非常接近，说明Ⅸ：C水平与家族的遗传基因有关。　　3.FⅨ：CAg的测定 在典型的血友病B患者Ⅸ：CAg是降低的。但在变异型的患者，其Ⅸ：CAg可以正常。　　4.分子生物学诊断 FⅨ基因缺陷主要有下列类型：　　1)基因缺失：大片段的基因缺失导致血液中很少或无FⅨ，为重型血友病乙。目前已发现的基因缺失32种之多，基因缺失的长度从250kb到仅1个核基酸。导致阅读框架的改变。大段基因缺失常可用基因限切酶分析识别。　　2)基因插入：目前报道仅两种：因子Ⅸsalvador在内含子E中插入6kb长的DNA.影响了突变因子Ⅸ的合成;FⅨSydney的突变salvador，则为内含子F中插入了基因0.2～1kb片段。　　3)拼接部位的突变：也只报道了两种：Ox-ford 1的点突变(G>T位于碱基205b，外显子Ⅵ的3’端切接位点GT->GG的点突变发生在外显子Ⅲ3’端。　　4)无义突变：点突变发生在阅读框架内产生终止密码TGA，截断的突变因子Ⅸ片段因稳定性不同或降解或分泌，目前共发现达10种。　　5)错义突变：点突变的结果使一个氨基酸被另一氨基酸所取代，从而改变FⅨ生物合成，文献报道错义突变发生的部位有：①前导肽裂解过程;②影响酶原激活;③影响蛋白质复合物的形成;④影响酶催化过程等;总计约发现点突变种类达51种，可致轻、中、重各血友病乙的表现。错义突变是血友病乙常见的基因缺陷。许多交叉反应物质阳性(CRM+)变异型均为错义突变所致。　　6)启动子部位的突变：这种突变只报道3种类型;①启动子T-20→A;②启动子G-6→T;③启动子+13碱基A单一缺或A+13→T。　　二、诊断　　本病诊断依据：①临床表现与血友病甲相同，但轻、中型较多;②简易凝血活酶生成试验不能肯定诊断时，应以Biggs法为准;③应作血浆因子Ⅸ：C测定，以确诊和分型;④有条件者，可作因子Ⅸ缺陷的基因诊断，以指导治疗和遗传咨询;⑤测因子Ⅸ：Ag可区别CRM-(Ⅸ：Ag正常)和CRMR(Ⅸ：Ag减少)型，用生脑粉(组织凝血活酶)测PT，以诊断血友病乙变异型(BM、占本病5%，FⅨ：Ag正常，PT延长)。　　【鉴别诊断】　　本症尚需与获得性PTC缺乏症鉴别：常见于新生儿，维生素K缺乏，肝功能障碍(如肝硬化)，以及服用双香豆素等药物引起因子Ⅸ合成减少，常伴有其他依赖维生素K的凝血因子减少，维生素K可纠正。

　　血友病乙的治疗概要：　　血友病乙可使用高纯度FⅨ制剂作预防性治疗。可使用替代治疗等。遗传性因子Ⅸ缺乏症采用转基因治疗取得成功。抗Ⅸ抗体的防治。可以应用抗纤溶药物、糖皮质激素等药物作为辅助治疗。　　血友病乙的详细治疗：　　【治疗】　　(1)预防性治疗　　对于重型HB患者，可使用高纯度FⅨ制剂作预防性治疗，每次剂量为10～20U/kg，每周2次，以防止出血和关节病的发生。　　(2)替代治疗　　可供选择的制剂有：①新鲜冰冻血浆;②凝血酶原复合物(PCC);③因子Ⅸ浓缩剂和重组因子Ⅸ(rFⅨ)。　　1ml血浆中含因子Ⅸ1IU，血浆15～20ml/kg可使因子Ⅸ提高5%～10%。但血浆因子Ⅸ的止血水平比因子Ⅷ低一倍，故因子Ⅸ制剂的用量原则与因子Ⅷ相同。　　应用PCC的副作用主要有血栓形成，较常见于外伤，或关节手术后制动的患者，国际联合会血栓和出血分会建议对使用这类制剂者加用肝素。　　至20世纪90年代初，FⅨ浓缩剂问世，包括mononineR lpha Nine SD和Immunine等，这些制剂均为因子Ⅸ高纯度制剂，其浓度为血中因子Ⅸ水平的1万倍，与PCC相比，本品具有疗效优，血栓形成副作用小等特点，现已广泛使用于欧美等国家。常用剂量为25～1001U/kg，美国血友病基金会的医学科学顾问委员会已经推荐高纯度的因子Ⅸ制剂常规用于下列情况：需外科手术、碰撞性伤害、大片肌肉内出血、肝细胞功能不良和使用PCC后曾并发血栓、婴儿等血友病乙患者。　　1997年2月，重组因子Ⅸ产品BenefixR在美国上市，这种产品完全不含人和动物的蛋白，是由中华仓鼠卵巢细胞株以基因T程合成的，现已广泛使用。其产品特点是疗效和安全性均满意，但值得注意的是其1IU/kg进入患者血循环后只测得0. 8IU/dl，因此，目前推荐BeneFixR剂量计算公式为：　　因子Ⅸ单位所需量=体重(kg)×要求达到因子Ⅸ浓度(%)×1.2　　(3)基因治疗　　国内初步报告2例重型遗传性因子Ⅸ缺乏症采用转基因治疗取得成功。经转基因治疗，两例患者的因子Ⅸ水平分别从2.19%或2. 4%升至5.92%和4.13%，临床出血表现改善。为实现转基因的产物较高的表达，建议选择：①重型患儿;②年幼患儿;③β患者(Ⅸ：AgⅨ：C=1)，便于观察结果;④CRM-患者。　　(4)抗Ⅸ抗体的防治　　本型产生抗Ⅸ抗体的机会明显低于血友病甲，仅占1%～3%，出现过敏症表现是近年来才认识的特殊表现。发生于基因型为因子Ⅸ大片缺失或主要基因重排的患者，平均年龄16个月，平均输注11天后，血中常出现高滴度反应。治疗的方法可参照血发病甲，但临床上疗效满意者为：PCC、APCC、因子Ⅶa的使用。而ITP疗法成功率只为血友病甲的50%。　　(5)药物治疗　　与HA相似，可以应用抗纤溶药物、糖皮质激素等药物作为辅助治疗。

　　【病因】　　X染色体性连锁隐性遗传，女性为携带者而不发病，男性发病。FⅨ基因定位于X染色体长臂末端(Xq26-q)，长度34kb，有8个外显子和7个内含子。FⅨ由415个氨基酸组成，另有25个氨基酸组成的前体肽和24个氨基酸组成的信号肽。转录后的FⅨ蛋白由信号肽/前体肽结构域、γ-羧基谷氨酸结构域(Gla)，两个表皮生长因子样结构域、激活肽区和催化区组成。FⅨ蛋白在分泌前信号肽和前体肽被剪切，成为成熟的FⅨ分子。FⅨ被FⅪa或Ⅶa/组织因子激活，然后在钙离子和血小板磷脂存在条件下与Ⅷ8形成FX激活复合物。