肾性骨病
什么是肾性骨病?
肾性骨病(ROD)又称肾性骨营养不良症,是肾功能减退时矿物质代谢紊乱,几乎累及所有终末期肾衰竭患者,可分为广义肾性骨病与狭义肾性骨病两类。广义的“肾性骨病”,是指一切和肾脏有关的骨病或病因与肾脏有关的骨病,如肾小管酸中毒伴发的软骨病、肾病综合征时发生的骨病等;狭义的“肾性骨病”又称肾性骨营养不良,是指发生于慢性肾衰竭(CRF)时的代谢性骨病,可视为CRF的重要的并发症,重者可伴有多系统病变。
详细介绍
疾病症状:
【临床表现】 (一)主要表现 患者早期常无明显症状,晚期突出症状是骨痛和近端肌无力。骨痛常为全身性,以下半身持重骨为著,运动或受压时加重,走路摇晃甚至不能起床。其他尚有身高缩短,骨外钙化导致的皮肤瘙痒,带状角膜病,红眼综合征,腕管综合征,以及自发性跟腱断裂、骨折、生长发育迟缓、皮肤溃疡、组织坏死、软组织钙化等。 1.肌肉骨骼 骨痛、骨折、骨骺脱位、肌腱断裂、无血管性坏死、骨畸形近端肌无力。 2.关节 假性痛风、钙化性关节周围炎、瘤性钙化。 3.皮肤软组织 皮肤钙化、瘙痒,钙化引起的肢指端缺血性溃疡,眼睛受累。 4.其他 高血压、透析脑病(铝性痴呆)。 5.分型 Ⅰ型为囊性纤维性骨炎,Ⅱ型为骨软化症,Ⅲ型为混合型骨病。 Ⅰ型(囊性纤维性骨炎):骨活检病理改变见后述。X线:骨膜下吸收、骨囊性变、皮质变薄,常见于指骨和颅骨。全身普遍脱钙、骨密度减低、转移性钙化等,血清AKP、PTH和磷升高,血磷接近正常。 Ⅱ型(骨软化症):骨痛、肌无力活动加剧,轻微外伤即可骨折。诊断主要靠骨活检(如前述病理变化);X线表现为Looser区或假骨折线,皮质变薄,骨质密度普遍降低,骨质疏松,小梁粗糙、模糊;血钙、磷、AKP增高。口服标记四环素后做骨活检,矿化缺陷,四环素弥散分布。 Ⅲ型(混合型):混合性病变兼有纤维性骨炎和骨软化症的表现。 (二)次要表现 1.骨质疏松 多见长期透析患者,正常矿化骨减少,主要原因是代谢性酸中毒,动员骨钙盐缓冲,使骨脱钙,还与低血钙、低蛋白有关。绝经后和老年期骨质疏松症可加重此病。X线平片示骨密度降低,多见于脊柱、骨盆、股骨和肋骨,严重时可发生病理性骨折。透析液含钙低于1175mmol/L,易患骨质疏松。骨密度为113g/cm2或更大些不会发生骨折;110~113g/cm2很少骨折;在110g/cm2以下有很高骨折率。 2.骨硬症、骨硬化 临床少见,多见长期透析者,未矿化骨小梁增加与血PTH增加有关。骨活检可见骨样组织增多,对溶骨有抵抗,以单位计骨矿减少,但总骨量增多,故总矿质增多。常见椎体上、下缘密度增高,青少年表现骨病、骨畸形、生长障碍等。
疾病检查:
【诊断检查】 (一)首要检查 1.X线检查 (1)继发性甲旁亢性骨炎:骨内膜、骨皮质和骨膜下骨质吸收,末端指骨腐蚀样变,甚至形成小陷窝,骨膜周围可有纤维化、硬化。 (2)骨软化:①骨质密度降低,常见但非特异性;②骨小梁粗糙模糊;③骨皮质变薄;④假性骨质线,如Milkman线或Looser节,是成人软骨病的特征性改变。因不断的长期的血管搏动,压迫软化不坚的骨质所致,因无真正骨折,故称假性骨折;⑤骨折;⑥骨畸形。 2.血生化 (l)血钙:晚期肾衰竭患者血钙水平降低,透析治疗能使血钙接近或恢复正常。血钙水平在甲状旁腺功能亢进骨病和混合性骨病中低于正常,而在低转化骨病中则正常或偏高。 (2)血磷:晚期肾衰竭者血磷升高,透析治疗能一定程度地纠正高磷血症。软骨病血磷水平较低。 (3)血碱性磷酸酶(AKP):AKP源自骨、肝和肠。其骨同工酶源于成骨细胞,其活性与成骨细胞活性密切相关。血AKP一般能反映甲状旁腺功能亢进的严重程度。 (4)血清骨钙素和血浆羟脯氨酸:血骨钙素源自成骨细胞的非胶原性蛋白,血羟脯氨酸源于分解的胶原蛋白。前者能反映成骨细胞活性,而后者与骨吸收的组织学指标密切相关,因而均能反映骨转化的程度。 (5)血PTH:全段PTH分泌后不久即分解成氨基(N)端和梭基(C)端片段,前者有生物活性而后者则无。肾衰竭时肾脏排泄端片段能力下降,故无论PTH分泌是否增加,血免疫反应性PTH总高于正常。甲状旁腺功能亢进者血中PTH水平高于低转化骨病,但不同类型肾性骨病之间血PTH水平有相当程度的交叉。测定N端片段比测定C端和中间段片段对甲状旁腺功能亢进的诊断价值更大。 (6)血1,25-(OH)2D3:肾脏是合成1,25-(0H)2D3的主要器官,肾衰竭时血1,25-(OH)2D3水平下降,下降程度与肾衰竭程度平行。 3.骨病理 非脱钙骨组织学检查包括常规染色、铝染色和四环素双标记,骨组织学参数可用计算机辅助定量。染色铝主要在矿化骨与骨样组织交界面,即矿化前沿上呈红色线条状。晚期肾衰竭骨铝染色阳性率约5%,长期透析阳性率约50%。骨铝染色阳性率在低转化骨病中约90%,混合性骨病约50%,甲状旁腺功能亢进为50~15%,骨铝染色可用染色铝表面占总骨小梁表面的百分比来定量,骨铝含量用原了吸收光谱法测定。一般认为,骨铝染色量与骨铝含量、骨样组织量、矿化延缓时间呈正相关,与骨形成率呈负相关。骨铝含量接近或超过50μg/g,骨铝染色才会阳性。在无症状的中度铝沉积患者,骨铝染色不是诊断早期骨病的有效方法。 (二)次要检查 1.血清铝 血清铝浓度是机体铝暴露水平的良好指标,但不是总铝负荷的可靠指标。祛铁敏试验,即静脉内注射后引起血铝升高,较能反映总铝负荷。治疗可能通过增加含铝磷酸盐结合剂需要量而促进肠铝吸收,促使组织贮存铝释放,从而使血铝浓度升高。肾衰竭时骨铝含量高于正常,且随血液透析时间延长而增高。低转化骨病骨铝含量一般高于甲状旁腺功能亢进,1,25-(OH)2D3有阻止骨铝聚积作用,而高水平PTH能促进骨铝沉积。 2.吡啶和脱氧吡啶 两者是连接骨胶原纤维的交链物,是反映骨吸收的最新指标。 (三)检查注意事项 熟练掌握肾性骨病各个类型的实验室检查的特点,根据患者的临床表现和经验选择合适的检查来确诊是哪一种类型。对可能误诊的疾病行相关的排除检查,对疑难病例可以进行试验性治疗,并进行随诊。 【鉴别诊断】 1.肾性骨病 病变部位局限,并有局部骨质吸收X线表现骨质软化症及多发性假骨折,易误诊为骨肿瘤或结核。病理检查为纤维骨质增生,未见肿瘤或结核性病变时考虑肾性骨病。肾性骨营养不良为一种全身性骨病,但早期的骨骼改变亦可以很局限,当有局限性骨质病变而又无其他原因可解释者,应结合病史考虑剑肾性骨营养不良的可能。 2.骨肿瘤 临床表现有疼痛、肿块,良性骨肿瘤生长缓慢,疼痛轻微或不痛,除位置表浅者外,早期不易察觉,当肿瘤长大或压迫周围组织时,疼痛加重或发生病理性骨折时才被发现。恶性肿瘤呈浸润性生长,当肿瘤长大或压迫周围组织时疼痛加重或发生病理性骨折,骨皮质组织破坏后累及周围软组织,后期出现贫血及恶病质,发生转移。X线检查有特殊的改变。骨活检可以鉴别。 3.骨结核 除了有低热、盗汗等一般症状外,可以有原发结核灶。骨组织活检培养可以检出结核杆菌,并且抗结核治疗有效。
疾病治疗:
肾性骨病的治疗概要: 肾性骨病防治肾性骨病。维持正常的血钙、血磷浓度。限制蛋白和乳类食品。控制高血磷、)纠正低血钙、补充维生素D及其衍生物等治疗。铝中毒防治。 肾性骨病的详细治疗: 【治疗】 防治肾性骨病的目的:①尽可能维持正常的血钙、血磷水平;②预防继发性甲旁亢的发生,如果发生应抑制其活性;③治疗骨病;④预防和逆转软组织钙化;⑤改善和逆转肌病、骨病、瘙痒和软组织坏死,促进儿童生长。 (一)治疗原则 1.维持正常的血钙、血磷浓度,避免继续发生甲状旁腺功能亢进和转移性钙化,减少PTH的分泌,纠止1,25-(OH)2D3的缺乏,其中控制血PTH水平尤为重要。 2.延缓肾性骨病的产生或发展。 3.减少铝在骨的沉积。 4.促进儿童的生长发育。 5.纠正代谢性酸中毒。 (二)具体治疗方法 1.一般治疗 限制蛋白和乳类食品,低磷饮食。控制血磷升高,减少磷潴留。高磷酸盐血症能抑制钙三醇合成,当肾小球滤过率(CFR)<35ml/min,常出现高磷酸盐血症,离子化钙减少,PTH刺激骨矿化。但钙三醇减少,低钙、骨矿化受影响。 2.对症治疗 (1)控制高血磷:①限制磷的摄入:可予低磷、低蛋白饮食,但控制过严有“磷耗竭”的危险,必须定期检查血磷;②应用磷结合剂:如氧氧化铝凝胶、碳酸钙、碳酸镁。 (2)纠正低血钙:适当补充钙剂如碳酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙。一般每日给予钙元素1~2g,已有骨病者每日2~4 g或更多。合用维生素D效果更佳。 (3)补充维生素D及其衍生物:维生素D及其活性衍生物1α-(OH)D3、25α-(OH)D3、1,25-(OH)2D3及大剂量维生素D2、维生素D3等。其中1,25-(OH)2D3应用较多,而软骨病用25-(OH)D3较好。治疗4~8周未见显效,可适当加量,但每次增加不要超过1.25mg。 (4)其他治疗:注意限制使用维生素A,以防刺激甲状旁腺。骨质稀疏者可用氟化钠治疗,每日60mg,同时给予维生素D与钙剂。尽量不用苯妥英钠、巴比妥、苯乙哌啶酮,以防干扰1,25-(OH)2D3合成。及时纠正酸中毒。未发生明显骨病者可做透析。 (5)手术治疗: ★肾移植:该法可使肾功能恢复,通过恢复体内维生素D、活性产物的生成而反馈抑制PTH,血磷、血钙恢复正常水平,缓解肾性骨病,甚至痊愈。 ★经皮乙醇注射治疗术(PFTT):PEIT是外科治疗继发甲状旁腺功能亢进症的方法之一。PEIT的效果受最大直径>10mm腺体数目和血管密度的影响。 ★甲状旁腺切除术:对于有生化、X线及组织学证据的严重继发性甲状旁腺功能亢进并能排除有铝相关性骨病可能的患者,当内科治疗不能奏效时,通过手术切除甲状旁腺,消除PTH过度产生对骨的作用。新近有报道经皮注入无水乙醇造成甲状旁腺破坏亦可取得相似效果。 ★甲状旁腺次全切除术:该法主要用于顽固性高钙血症、PTH水平严重升高(>1pg/L)伴难以控制的瘙痒、明显的软组织钙化(尤其是心血管钙化)、纤维性骨炎而内科治疗难以控制者、缺血性软组织损伤伴溃疡及坏死者等。 (6)高转化型骨病的治疗:控制血磷,含钙的磷结合剂,如碳酸钙、醋酸钙等,为目前临床继发性甲状旁腺功能亢进症的首选治疗药物,于餐中服用,可最大程度降低血磷。临床应用最多的是碳酸钙。纠正低血钙应补充钙剂或使用活性维生素制剂D。活性维生素如骨化三醇是治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的重要药物,钙敏感受体激动剂以快速有效降低继发性甲状旁腺亢进症患者血浆PTH水平,同时不升高血钙和血磷水平,甚至能降低钙磷乘积。维生素D类似物与骨化三醇相似的抑制甲状旁腺PTH合成与分泌的作用。 3.肾性骨病的药物具体用药选择 (1)氧氧化铝:以液体效果最佳,每次5~10ml,片剂每次2~3片,每日3次,为防止低磷导致软骨病,每2个月查血磷1次,要控制饮食中磷摄入不超过2g/d,否则用药无效。要防止铝过多,沉积到脑、骨,产生难治不可逆软骨病,有人认为这与缺磷有关。为防止铝中毒,在血磷正常后可改用碳酸钙,不宜给予含镁的药物,因镁能促进PTH溶骨作用,易致迁移性钙化。 (2)碳酸钙:减少饮食中磷,正确控制血磷、AKP、PTH。单用碳酸钙有效。肾小球滤过率(GFR)10~40ml/min,补钙112~115g/d; GFR<10ml/min,补钙1~2g/d。钙剂与钙化醇合用较好,但要定期测血钙和血、腹透析液,高血磷补钙,会产生较多磷酸钙,致软组织钙化危险,因此血磷应低于1178mmol/L时补钙为宜。血磷低于0.65mmol/L易发生高血钙。碳酸钙10~20g/24h,能结合肠道磷从粪中排出;非透析患者给3~6g/24h,能纠正酸中毒,恢复血钙;血磷很高要用氢氧化铝降血磷到2.26mmol/L。再用碳酸钙递增,氢氧化铝递减。提高血钙可降低血AKP和PTH,减少骨吸收和骨折发生,但单纯补钙不能增加骨样组织正常矿化作用,故要加用钙三醇。 (3)维生素D及其代谢产物:为防止钙磷乘积过高,要降血磷到1162mmol/L左右,加入维生素D代谢产物才较安全。 ★二氢速固醇AT10:增加肠道钙吸收,改善纤维性骨炎0.25~0.375mg/d,停药1~2周后高血钙自动纠正。 ★25-OHD:开始100μg/d,待血钙升高;维持量50μg/d,血液透析时应用加倍量,高血钙停药1周即纠正。 ★1-α-OHD3:抗痉挛药降低其活性,严重纤维性骨炎0.5~4μg/24h有效,对血钙生物作用3~4日,但有报道会损害肾功能。 ★Cimetidine:甲状旁腺内有组胺受体,该药能阻滞组胺对甲状旁腺刺激,降低PTH水平,0.3g/d静脉注射或0.6~0.9g/d口服。不良反应为腹泻、窦性心动过速、下丘脑-垂体-性腺轴紊乱、中性粒细胞和降钙素分泌减少。 ★生长激素:重组人类生长激素(thGH)、GH对生长和骨矿化疗效显著,提高肠道钙吸收,增加骨块质量,促进肾小管对磷再吸收和成骨细胞增殖,提高新骨形成和血清钙磷,降低PTH。GH直接作用于软骨内生长板细胞,引起软骨内钙化。肾病儿童正常骨发育钙三醇疗法是必要的,因此给rbGH期间应同时给予钙三醇。 (4)去铁胺:与铝相关骨软化症,用钙三醇治疗无效,高血钙是毒性反应,用去铁胺是有效的。该药是铝络合剂,能清除骨铝,减轻疼痛,骨矿化改善。 4.铝中毒防治 (1)停止或限制使用含铝的磷结合剂,采用反渗水进行透析治疗。 (2) DFO治疗:DF0 15~20mg/kg,3次/周,于透析末静脉滴注,应用半年到1年。 (3)应用高通量、高效透析器进行HDF或HF,清除更多的与DFO螯合的铝。
预防预后:
【病因】 当慢性肾功能不全患者GFR<30ml/min时,肾脏排磷能力显著下降;GFR<20ml/min时,肾小球很少能滤出磷酸盐进入尿中,此时血磷升高更加明显。CRF时肾脏1一仪羟化酶减少,使活性维生素D减少,钙吸收降低,血钙降低,大多数患者均有血钙降低现象。甲状旁腺素(PTH)的分泌主要受血钙浓度的直接控制,血钙浓度降低,则促使其分泌,反之,可抑制其分泌。慢性肾衰竭患者钙磷代谢失衡的主要后果是发生继发性甲状旁腺功能亢进。血磷潴留、血钙降低、钙调定点上升是引起继发性甲旁亢的主要原因。PTH是引起肾性骨病的重要因素,可通过成骨细胞上的受体间接增加破骨细胞的数量和活性,促进骨吸收和骨形成。 分类: 1.高转运型 主要因继发性甲旁亢引起,骨的破坏、旧骨的吸收与新骨的形成异常活跃,破骨和成骨处于高速率运转的动态平衡中。又称纤维囊性骨炎。 2.低转运型 无细胞性骨样组织大量沉积,且骨的改建不活跃。组织学上又分为骨软化和骨再生不良。 3.混合型 组织学上呈现各种不同的情况,多数为纤维囊性骨炎和骨软化。