1.人口学因素 包括年龄、性别、家族史、人种学等。　　2.遗传学因素 认知功能障碍有一定的遗传倾向。如阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)，临床上有一小部分患者有明显的阳性家族史，称为家族性AD(familiar Alzheimei/s disease，FAD)，而相当一部分患者为非家族性AD。St.George-Hyslop等(1989)报道，FAD一级亲属患AD的危险率高达50%。Kallman(1956)对双生子研究发现，单卵双生子的发病率为42.8%，而双卵双生子的发病率为8%。这些研究提示，遗传因素在AD的发病中起到一定的作用。　　分子遗传学的研究为认知功能损害病因学的研究提供了广阔的前景。目前发现，载脂蛋白E(ApoE)基因除在血浆脂蛋白代谢、抗动脉粥样硬化中发挥重要的作用外，在中枢神经系统生长发育、成熟衰老和损伤修复过程中亦发挥着重要作用。它参与神经系统许多生理、病理过程，可能与神经系统变性疾病、脑血管疾病、血管性痴呆、水肿性损伤等多种疾病相关。其分子机制是：稳定神经细胞骨架系统;通过ApoE受体途径调节神经细胞中胆固醇脂的运输和突触末梢的再生;调控神经元之间及神经细胞与介质之间的相互作用;调节神经细胞内Ca2+离子的平衡。当神经细胞受损时，ApoE合成量也随之升高。ε4可阻止神经细胞损伤后神经功能的恢复。研究表明，ApoEε4等位基因在早发性AD中的频率最高，约为50%。在AD病中认知功能的下降程度与ε4的基因剂量有关。　　早老素1和早老素2基因、淀粉样前体蛋白(APP)基因以及Tau蛋白基因与认知功能的损害亦存在一定的关系。Tau蛋白基因位于17号染色体即17q21上，Tau蛋白是一种能与微管蛋白结合，并对微管的形成起促进和稳定作用的微管相关蛋白。在AD患者脑中Tau蛋白发生异常修饰，如过度糖基化、磷酸化和泛素化等，其异常修饰可能是形成双螺旋纤维及神经纤维缠结的原因。某些过度磷酸化的Tau蛋白沉积在双螺旋纤维中且不可溶，不可溶的Tau蛋白沉积于脑中导致神经元变性。另外Tau蛋白基因突变亦可导致Tau蛋白聚集，导致认知功能的损害。　　3.神经生化因素 研究发现，认知功能损害患者存在着诸多方面的神经生化的改变。因此学者们提出了许多假说。　　(1)胆碱能等神经递质假说：中枢(特别是海马)胆碱能系统的兴奋与学习记忆密切相关。胆碱能神经递质沿着中膈、海马、基底前脑系统投射到皮质，传导冲动反复出现，使个体能够维持正常的学习与记忆功能。胆碱能机制是认知损害较为公认的病理机制。研究表明，在AD的早期就有胆碱能缺少的症状，如果增加脑内乙酰胆碱递质水平，学习与记忆功能可得以改善。进一步研究发现，在AD病理过程中，基底前脑区的胆碱能神经元丢失，乙酰胆碱酯酶和胆碱乙酰转移酶活性降低，导致乙酰胆碱的运输、合成、摄取、释放下降，学习、记忆能力衰退，因此，胆碱能神经功能的降低是AD发病的重要机制之一。　　AD患者除胆碱能神经功能活动降低外，去甲肾上腺素能、5-羟色胺能、谷氨酸能功能也有不同程度的降低。谷氨酸是人体中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，在学习与记忆、神经元的可塑性及大脑的发育过程中均起重要作用。生理量的谷氨酸受体活性是维持大脑功能活动所必须的。在AD患者与其他神经退行性变的疾病中，谷氨酸可过度激活N-甲基-D-天冬氨酸的受体，从而促进细胞内钙离子的增加，导致神经元的死亡。　　(2)自由基损伤学说：在脑老化过程中，由于机体防御系统功能减弱，神经元细胞膜上积聚的超氧化物阴离子、过氧化氢和脂质过氧化物等自由基含量增加。体内活性自由基的增多可引起细胞脂质过氧化、损伤DNA分子或调节细胞相关基因而诱导细胞损害，导致神经元功能障碍。另外，氧自由基可通过促进AB的毒性和聚集，导致神经元退行性变;而AB同样也可使自由基生成增多。但究竟脑中自由基增加是引起AD的病因还是AD发病所导致的结果，目前尚无定论。　　(3)微量元素假说：微量元素在AD的发病中的作用尚存在争议。铝易沉积在大脑皮质、海马、室中膈、颞叶、杏仁核及枕叶等脑区，以海马中含量最高。一般认为，高浓度的铝及硅在脑中堆积是细胞死亡的结果而不是死亡的原因。形态学研究发现AD患者脑组织中铝以硅酸盐形式存在，主要积聚在NFT内，并促进脑组织NFT和SP的形成。但最近的研究显示铝可介导Tau蛋白异常磷酸化，导致淀粉样蛋白的生成。动物实验证明，无论采取何种途径给于铝化合物，在脑铝含量增加的同时均有脑组织ACh活性下降及AChE活性增高，而导致胆碱能神经功能的减退。　　(4)生长因子假说：神经元的生长、发育、分化及死亡均系不同的生长因子作用于相应的受体所调控，神经生长因子可以促进神经元轴突的再生。研究表明，AD患者中枢神经系统中生长因子含量减少。因此，生长因子的减少可能是神经元功能障碍的重要原因。　　4.血管性危险因素 如高血压、高血脂、糖尿病、高血黏度、高同型半胱氨酸、高纤维蛋白原、短暂性脑缺血发作、脑卒中等。　　5.不良生活方式 如吸烟、酗酒、高脂肪饮食、缺乏体育锻炼等。　　6.其他 如低教育水平、头部外伤史、绝经史、抑郁、工作极度紧张等。　　在各种危险因素中，特别要注意可以干预的危险因素，如血管性危险因素、不良生活方式等，对于预防认知功能障碍具有特别重要意义。

　　1.认知功能障碍的诊断步骤 首先确认有无认知功能障碍?然后区分是遗忘型轻度认知功能障碍(aMCI);还是血管性认知障碍(VCI)，或者其他类型?　　2.认知功能障碍的诊断流程 检查要点包括有详细的病史，包括高龄、有无高血压、糖尿病、脑血管病、冠心病、家族史等危险因素;详细查体与神经影像学及其他辅助检查。认知功能障碍包括轻度认知功能障碍(MCI)与全面严重认知功能障碍(痴呆)。MCI包括aMCI、非遗忘型轻度认知功能障碍(naMCI)、VCI;全面严重认知功能障碍(痴呆)包括血管性痴呆(VaD)、AD等。VCI可能发展为VaD。对于aMCI、naMCI、VCI应做随访诊断。　　3.aMCI的诊断(Petersen方案)　　(1)以记忆障碍为主诉，且有知情者证实。　　(2)除记忆障碍外，其他认知功能相对完好或轻度受损。　　(3)日常生活不受影响。　　(4)达不到痴呆的诊断标准。　　(5)要排除可引起脑功能障碍的其他疾病。　　(6)量表评估：总体衰退量表(GDS)2~3分、临床痴呆量表(CDR)0.5分，记忆分值在年龄和教育匹配对照组的1.5倍标准差以下、简明精神状态量表(MMSE)>24分、mattis痴呆评价表(DRS)>123分。　　4.VCI的诊断　　(1)符合认知功能障碍的诊断标准。　　(2)伴脑血管疾病或伴有一种/多种血管危险因素。　　(3)排除非血管性因素引起的认知功能障碍。　　5.认知功能障碍的实验室检查 可选择的检查包括血、尿、大便三大常规;血沉、血糖、血气、肝肾功能、电解质等血生化检查;维生素B12、叶酸水平、同型半胱氨酸水平等血清学检查;甲状腺功能、肾上腺功能等内分泌检查;脑脊液常规、蛋白、糖、氯化物、tau蛋白、APP等检查;脑电图、认知诱发电位(P300)等电生理检查;经颅多普勒超声(TCD)、脑CT、脑MRI、MRA、fMRI等神经影像学检查以及ApoE基因多态性等分子遗传学检查。　　实验室检查的主要目的在于排除一些可逆性痴呆，如维生素缺乏症、病毒感染、内分泌疾病等，也可确认某些可逆性痴呆如VaD或不可逆性痴呆如AD等。　　5.认知障碍的量表检查　检测认知功能的量表很多。敏感性高，假阴性率低，易操作、容易携带，费时少(5~10min)的量表有MMSE、长谷川痴呆量表(HDS)、画钟测验、7分钟神经认知筛查量表等。综合的那只筛查量表的题量太大，分析指标除了总分外，还有5~16个代表不同认知阈的因子分，操作较复杂，要有经过严格训练的神经心理专家来分析结果才可以。常用的有Ma-ttis痴呆评定量表(DRS)、阿尔采默病评估量表的认知行为测验(ADAS-cog)、神经行为认知状态检查(NCSE)、认知能力筛查量表(CASI)、快速认知筛查测验(QCST)等，这些量表的使用应当经过严格的培训，在考试合格后才能在临床上应用。

　　1.认知功能障碍的防治策略 应从以下方面着手。一是提高人群的总体教育水平，扫除文盲;二是改变不良的生活方式，如戒烟、戒酒、低脂、低糖、高蛋白饮食等;三是控制血管病的危险因素，如高血压、高血糖、高血脂、高同型半胱氨酸、高纤维蛋白原、偏头痛、短暂性脑缺血发作等;四是及时识别、及时筛查认知功能障碍的患者，早诊断、早治疗;五是重视器质性脑病患者认知功能障碍的康复;六是加强智能训练，老年人尤其要经常读报、看书、写字、写文章，有条件的可以学书法、学作画、下棋、打牌、打麻将、编织、唱歌、跳舞、养鱼、养花、烹调等，千万不可整天呆坐、无所事事;七是如果发现有轻度认知功能障碍，也不必顾虑、担忧、紧张、不安，应当按照医师嘱咐服用适当药物，不要“有病乱投医”，找一些江湖骗子随意服用“偏方”，以免引起不良反应，反而有害无益。　　2.认知功能障碍的治疗药物 治疗认知功能障碍的药物很多。该类药物对认知功能均有一定的改善作用，能在一定程度上延缓疾病的进展。但临床疗效均不突出。　　(1)乙酰胆碱酯酶抑制剂：该类药物是目前临床上用于治疗AD最成功的药物，主要通过降低乙酰胆碱的水解速度从而提高其在患者体内的含量。常用的药物有多奈哌齐(商品名：安理申)、加兰他敏、利凡斯的明等。常见的不良反应有恶心、厌食、呕吐、腹泻等;他克林因其胃肠道副作用，特别是肝脏毒性，目前已较少使用。石杉碱甲是一种从石杉科石杉属植物蛇足石杉中提取的生物碱，对胆碱酯酶具有高选择性的竞争性和非竞争性的混合型抑制作用。有研究显示，它可以改善实验动物的学习和记忆能力，治疗指数高于他克林、加兰他敏、毒扁豆碱，用于治疗中老年记忆减退和痴呆的疗效已被临床实验证实。　　(2)乙酰胆碱M1受体激动剂：代表性药物如占诺美林(xanomeline)、他沙利定(tasacdine)等，不仅使胆碱能系统活力基础水平提高，而且可促进APP的AB的非AB代谢，减少AB的产生，并可降低Tau蛋白磷酸化程度，从而改善脑内胆碱能神经的退变，减轻AD症状，延缓病情发展。但因其胃肠道副反应很严重，因而限制了其临床应用。　　(3)促代谢药物：代表性的药物为吡拉西坦。该类药物能够促进细胞对葡萄糖的利用，通过增强神经元代谢功能以提高患者注意力、学习能力及记忆力，而不是作用于某一个特定的神经介质系统。　　(4)抗氧自由基药物：代表性的药物为银杏叶提取物EGb。EGb含有黄酮类化合物，可直接清除自由基;因其含有萜类银杏内酯，可以间接通过阻滞中性粒细胞血小板活化因子受体，减少氧自由基的生成;而通过提高肝P450酶系统减少氧自由基的形成和超氧阴离子的释放，发挥间接抗氧化作用。因而能减少神经细胞膜脂质过氧化，抑制细胞膜变性，保护膜功能，保护突触摄取递质的功能，抑制氧自由基所致的神经细胞损伤，抑制AB所致的神经细胞死亡。　　(5)钙离子拮抗剂：AD患者细胞膜上钙泵功能受损，细胞内钙离子超载，造成神经细胞的损伤和凋亡。不少研究表明，钙离子拮抗剂可以改善学习和记忆功能，延缓认知功能的下降过程。目前应用较多的有维拉帕米、尼莫地平、氟桂利嗪等药物。　　(6)兴奋性氨基酸受体拮抗剂美金刚：该药为新型低到中度亲和力、电压依赖、非竞争性NMDA受体拮抗剂，其特殊的药代学特点使其既能降低谷氨酸的毒性又具有神经保护作用，而且不致影响谷氨酸受体在学习和记忆方面的生理作用，已分别于2002年和2003年被欧洲和美国批准为治疗中重度AD的药物。　　(7)非甾体类抗炎药：流行病学资料表明非甾体类抗炎药物，如阿司匹林可降低AD的发病风险，可以用于AD的治疗。但系列的临床报告结果并不乐观。有待进一步观察。　　(8)雌激素替代疗法：流行病学资料显示雌激素替代治疗可使绝境后妇女AD患病风险明显降低，部分临床试验认为药物可以延缓疾病病程，改善认知功能。但近年来大样本临床试验的结果对此提出异议，而且发现长期用药可能导致妇女的乳腺癌和宫颈癌的发病风险增加。因此，有关雌激素替代疗法的前景尚待观察。　　其他药物如抗AB药物、神经再生促进药物等治疗AD还处在实验阶段。

　　正常(认知功能)老化与轻度认知功能障碍　　正常老化主要引起记忆衰退，如一下子想不起来老朋友的名字，记不清楚熟悉的电话号码等，尤其是近事记忆最差，但其他的认知功能保持良好。病理性记忆障碍则近事、远事均差，而且会有错构、虚构等表现，还往往伴有其他的认知障碍。　　许多学者为了解释正常认知功能老化的表现，提出了一些概念。1962年Karl提出良性老年遗忘(benign senescent forgetful-ness，BSF)用以表示正常老年的记忆障碍;1986年，美国国立精神研究院(NMH)提出年龄相关记忆障碍(age-associated memory impairment，AAMI)来强调正常老化;1994年，国际老年心理学会用老化相关认知功能衰退(aging-associated cognitive decline，AACD)来反映老化引起的各种认知改变;1990年，lCD-10用轻度认知衰退(mild cognitive decline，MCD)来描述各种疾病导致的记忆、注意和学习障碍;1994年DSM-Ⅳ用年龄相关认知衰退(age-related cognitive decline，ARCD)来描述老龄的认知减退;加拿大健康与老化研究协会(CSHA)用认知损害非痴呆(cognitiveim-paiment-no dementia，CND)来泛指从轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)，指一组由明显认知障碍或轻度其他认知功能障碍，但不影响日常生活，介于正常老龄与轻度痴呆之间的一种临床状态。　　MCI的定义有一个发展和演变的过程，早期仅指记忆损害，特指Alzheimer痴呆的前驱期，以后发现也可有语言、注意和视空间障碍，但不影响日常生活能力，因此，符合各种痴呆的临床前期。其结果是MCI又分三个亚型：遗忘型(a-MCI)、单个非记忆阈的认知损害型(sd-MCI)与多个认知损害型(md-MCI)，而以遗忘型作为核心型。　　目前，临床上以轻度认知功能障碍(MCI)这一名词用得较多，一般将其分为两类，一类是以记忆障碍为突出表现的，即核心型(a-MCI)，另一类是广义的MCI，包括各种认知损害，可有多种病因，可能是各种不同类型痴呆的临床前期。　　认知功能障碍与痴呆的关系　　痴呆是因脑部疾病引起的一种综合征，通常为慢性、进行性的，多种较高级的皮层功能均受损。意识仍然存在。从中我们可以看出痴呆具有三个基本特征：一是痴呆是获得性的认识功能的全面减退，是在原有水平上的减低;二是多为进行性不可逆的病程(超过6个月)，病因多为器质性的;三是诊断鼻塞在没有意识障碍的情况下做出。　　痴呆的损害包括多个认知阈，最重要的和最基本的是记忆，但并非所有的痴呆在早期就记忆损害，如血管性痴呆早期主要是执行功能受损。除了记忆以外，痴呆还有其他认知功能损害，如时间空间障碍、语言理解和表达障碍等。此外，痴呆还影响患者的职业、社会和日常生活能力，有时还伴有精神行为异常。因此，痴呆是较轻度认知障碍更为广泛和严重的临床情况。　　目前痴呆有多种病因，但最主要的是两大类原因，一类是变性性痴呆，包括阿尔阿尔采默氏病(AD)、额颞叶痴呆、路易体痴呆(LBD)等，另一类是血管性痴呆(VaD)，包括多发性脑梗塞型痴呆(MD)、脑淀粉样血管病、动脉硬化性白质脑病(Binswanger病)等，另外，还有一类是指AD和VaD合并存在的痴呆，通称为混合性痴呆(mixture dementia，MD)。　　关于MCI与AD的关系，多数学者认为MCI相当于AD的前驱期，有的学者调查国内121例MCI和281例正常认知受试者，随访3年，结果显示：MCI向痴呆与AD转化率为14.1/100例与8.0/100例，而认知功能正常者向痴呆与AD转化率为I.6/100例与1.1/100例。由此可见，MCI转化为痴呆与AD的相对危险度分别为正常认知者的9倍和6倍。而血管性痴呆(VaD)是指由脑血管病导致的痴呆，但事实上VaD的诊断是从VD衍化而来，其诊断差异极大，因此，不少学者建议用血管性认知功能障碍(VCl)来代替VaD，目的是将VaD的诊断从传统的痴呆标准钟摆脱出来。这种做法有利于鉴别AD、VaD与混合性痴呆;有利于提高VaD诊断的敏感性;有利于开发针对VaD和VCI的神经心理学检查量表。近年来，根据神经病理学的检查结果，AD患者常有血管病变，有时甚至在病理上都难以鉴别AD与VaD，因此，提出VCI是一个十分明智的措施。