肝性骨营养不良的临床表现：　　一、肝病时钙磷代谢紊乱　　(一)低钙血症　　血钙降低，Ca2+与Mg2+和K+相拮抗，表现为神经兴奋性增高，因此，轻微的刺激即可引起肌痉挛。手足抽搐的前驱症状有四肢疲劳乏力感、知觉迟钝、肌强直等。早期表现有四肢、口唇或舌有麻木感，烧灼感，触觉迟钝，继之有上肢与下肢肌肉强硬感和一过性肌痉挛。严重时可发生全身痉挛。主要表现为四肢的远端肌肉，即前腕、指、下肢屈曲肌等紧张性痉挛，常为对称性。一般不伴有意识障碍。　　中等度低钙血症时有腱反射亢进，严重时腱反射消失。手足抽搐分大发作、小发作和局部发作三种。呈癫痫样大发作时，也可有意识丧失。Jackson样发作为一侧肢体的局限性痉挛。发作时可有颅内压增高、视神经乳头水肿。可有基底神经节钙化，尤以尾状核为多见。表现锥体外系统障碍，引起肢体震颤、无力、发硬、不灵活或呈“齿轮样强直”，也可有智力减退，或有忧郁、谵妄、妄想等精神症状。血管壁的钙沉着偶可引起帕金森症状群及手足徐动症。低钙血症可产生各种精神障碍，包括兴台、精神多变、忧郁、记忆力减退、精神错乱。儿童病例可有精神萎靡，智力发育迟缓。　　(二)高钙血症　　肝性骨营养不良典型高钙血症表现有：　　1.消化系统症状 以食欲不振、恶心呕吐为最常见，伴有体重减轻和便秘，进而可有脱水和吞咽困难。显著的高钙血症表现为腹胀、肠绞痛、高钙血症时胃酸和胃蛋白酶分泌增加，可伴发溃疡病。　　2.泌尿系统症状 高钙血症不甚严重时，肾钙盐的沉着可招致不可逆性肾组织损伤，可为持续性高血压和肾功能衰竭的原因。进行性高钙血症时，首先表现肾浓缩能力降低及多尿，继之可有脱水、无尿。转移性肾钙化时，表现为肾间质硬化，最后发生肾硬化，可因钙化性肾功能不全而发生尿毒症。伴发肾结石时，可有肾绞痛和血尿。高钙血症肾病常可_并发慢性肾盂肾炎。高钙血症时的肾病特征，常于肾小管损伤之前发生氮质血症;另一个特征为近曲肾小管基底膜的钙化与增厚。　　3.神经系统症状 轻症时有记忆力减退、易疲劳、衰弱、失眠、情绪低落、表情淡漠。血清钙超过4mmol/L时可出现急性精神错乱，表现失眠或兴奋、谵妄，进而发生嗜睡及木僵，定向力障碍，最后进入昏迷。老年人当血清钙在3~3.2mmol/L时也可出现上述症状。　　高钙血症时神经肌肉兴奋性降低，表现全身肌肉张力降低，肌腱反射降低或消失，可有轻度肌萎缩。严重高钙血症时，由于肌张力降低，四肢关节呈过度伸展。　　4.心血管系统 心动过缓、室性心动过速、Q-T间期缩短、心脏停搏等。　　5.转移性钙化 眼球角膜病、转移性肾钙化、动脉钙化、软骨钙化、关节周围钙化、皮肤钙化等。　　6.急性高钙血症危象 血清钙增高至4.5mmol/L时，病人的情况可迅速恶化。临床上表现顽固呕吐和严重的脱水、精神错乱，甚至发生昏迷。病人可有剧烈腹痛、便秘、神经肌肉麻痹和心律紊乱，可心脏停搏而猝死。病人常死于肾功能衰竭或循环衰竭。　　(三)低磷血症　　成人血清磷正常值为0.87~1.45mmol/L(2.7~4.5mg/dl)，血浆磷低于0.32 mmol/L(<1mg/dl)　　时，可表现为食欲不振、倦怠、骨痛等症状。严重低磷血症时，可引起红细胞、白细胞及血小板功能异常。红细胞内ATP量为正常的15%时，即可产生溶血，由于白细胞及血小板的ATP产生也减少，使白细胞的趋化性、吞噬作用及抗菌作用降低，机体易于发生感染。血小板功能降低，寿命缩短，血小板数量减少，引起血块收缩不良和出血倾向，可有皮肤黏膜出血。由于缺氧和ATP生成减少，使中枢神经系统发生代谢障碍，可引起意识障碍、痉挛及昏迷。骨骼肌功能障碍，引起肌无力、肌痛、肌肿胀以至肌坏死。低磷血症还可引起呼吸麻痹。　　二、肝性骨营养不良时骨疾病　　佝偻病与骨软化　　肝性骨营养不良时引起佝偻病者少见，主要是引起成人骨软化，但临床症状典型者亦较少见。早期症状常不明显，开始以骨痛和腰腿痛为多见，时好时重，一般冬末春初明显，妊娠后期及哺乳期加剧。逐渐发展为全身性骨痛，此时肝性骨营养不良病人活动受限，重者弯腰、翻身、梳头等都感困难。肌无力是一个突出的症状，病人不能手持重物，行走困难，以至不能站立和翻身坐起，继之有下肢屈曲及废用性肌萎缩发生。肋骨可有压痛，腰椎前凸，肋骨软化时，胸廓内陷，胸骨前凸形成鸡胸，影响胸廓活动，可有呼吸困难。放射线检查具有特征性骨骼改变，表现肋软骨连接处、桡骨、尺骨腕端或胫、腓骨踝端之骨骺联结处膨出，骨骺增宽，骨质疏松等。多数病人碱性磷酸酶增高，血清磷降低，伴有明显吸收不良时，可有显著的低钙血症。

　　肝性骨营养不良的诊断检查：　　一、肝病时钙磷代谢紊乱　　(一)低钙血症　　诊断低钙血症时，应与其他原因所致手足搐搦症相鉴别。　　(二)高钙血症　　高钙血症引起的症状，因个体而有很大差异，轻度高钙血症可无临床症状，典型表现累及多个系统，一般表现有乏力、倦怠、软弱、淡漠。严重高钙血症的表现有腹痛、呕吐、极度衰弱、重度脱水与发生肾功能减退，上述表现与原来重症肝病、肝癌的症状常常重叠。　　用原子吸收分光光度计测定血清钙正常值为2.2~2.5mmnol/L。目前国际定的三级方法有：离子选择电极法(同位稀释质谱法)、原子吸收分光光度计法和邻甲酚酞络合酮(OCPC)比色法。用国产钙离子选择电极法血清钙正常值为1.13±0.12mmol/L，OCPC法测定血清钙正常范围为2.1~2.7mmol/L，尿钙2.7~7.5mmol/24h。　　(三)低磷血症　　新近O’Conner报告，严重低磷血症病人，因细胞内ATP蓄积减少，引起细胞能量代谢和功能障碍，可抑制心肌收缩，影响心功能。表现心排血量和平均左室心搏血量减少，肺动脉压压增高，最后可引起心肌麻痹、心力衰竭。　　(四)高磷血症　　肝病引起高磷血症的情况少见。主要见于肝肾综合征、恶性肿瘤使用化疗时。一旦发生血钙常降低，临床上表现为知觉异常、手足搐搦、恶心呕吐、腹痛、腹胀、痉挛发作及意识障碍等症状。治疗主要为病因治疗，对高磷血症本身无特殊治疗。　　二、肝病时骨疾病　　(一)骨质疏松　　根据慢性肝病病史或有饮酒史，加上骨质疏松的临床表现，结合血钙磷测定和骨放射线检查，即可确立诊断。骨质疏松较轻时，可无临床症状;病情较重而骨质疏松显著时，主要表现为疼痛与骨折;病情严重者有全身性骨痛，伴有疲倦、乏力等症状。脊椎骨质疏松时可因脊椎弯曲或脊椎的压缩性骨折而引起背部的慢性深部疼痛，每于早晨或晚上散步时发生，持续几周或几个月逐渐消失，也可为间歇性急剧疼痛。患者可因作轻快的横跨动作、轻微的滑倒或手持重物不当，甚至脚踏街边石而引起骨折。好发在桡骨和尺骨远端、股骨颈、脊椎和跟骨远侧。　　骨质疏松和骨软化的临床与生化有许多相似之处，诊断时应加以鉴别。　　(二)佝偻病与骨软化　　1.实验室检查 几乎所有佝偻病和骨软化病人ALP增高。多数病人血清磷降低，常在0.65mmol/L以下(正常0.74~1.2mmol/L)。血清钙水平轻度降低，部分病人伴有明显吸收不良时，ALP可正常，但可有显著的低钙血症。由于低磷和低钙血症，结果钙磷乘积减低。维生素D缺乏，血浆25-OH-D3呈低值。肾小管转运氨基酸障碍可有氨基酸尿。尿钙排泄明显减少甚至为零。肾小管重吸收障碍，可有尿磷排泄增加。　　2.诊断 佝偻病与骨软化的诊断根据下列几点：(1)病史：慢性肝病和营养不良史;(2)症状与体征：主要包括骨病、肌痛、肌无力、骨畸形、假性骨折和低钙血症表现;(3)X线检查：主要为长骨骨骺端扩大，钙化不全，骨质疏松，胸部和骨盆畸形，脊椎双凹畸形和假性骨折等;(4)生化检查：低钙低磷血症，AIP增高，尿钙和尿磷降低，或有氨基酸尿。　　(三)继发性甲状腺功能亢进　　由肝性骨营养不良所致的继发性甲状旁腺功能亢进临床上并不多见。高磷血症和低钙血症，部分病人可发生手足搐搦。少数病人高钙尿时可有肾钙化，开始为肾髓质发生结构损害，钙化首先在集合管和远曲肾小管髓襻升支，起初限于细胞内或肾小管内形成细胞坏死和钙化，然后细胞脱落形成钙化管型，阻塞肾小管管腔，表现为间质钙化，最后发生肾硬化。此时常伴有慢性肾盂肾炎，也可有广泛的脱钙及转移性钙化。如有肾功能衰竭发生，同时甲状旁腺功能亢进时骨吸收增加，可引起高磷血症。严重酸中毒伴有骨软化时，表现为骨痛、食欲不振、体重减轻。由于酸中毒的存在，很少发生手足搐搦症。　　肝性骨营养不良的X线检查，表现纤维性囊性骨炎和(或)骨软化。纤维性骨炎时可见骨膜下吸收，少数有骨囊肿，不少病例出现局灶性骨硬化，椎体呈带状硬化为一特征性表现。血清钙正常或稍低，低磷血症或高磷血症，血钠降低，偶有低钾血症。　　肝性骨营养不良的诊断主要依靠病史，如病人有慢性肝病病史，伴有原因不明的骨痛、骨折或骨畸形时，应想到有继发性甲状旁腺功能亢进的可能，因此，原发性疾病加上骨疾病(典型的表现为纤维性囊性骨炎和骨软化)是诊断继发性甲状旁腺功能亢进的两个主要条件。血化学检查血清钙水平正常或稍低，ALP增高，高钙尿，二氧化碳结合力常降低，血氯增高，血钠降低，偶有低钾血症。这些化验对诊断有辅助诊断价值。诊断继发性甲状旁腺功能亢进时应与原发性甲状旁腺功能亢进相鉴别。

　　肝性骨营养不良病因概要：　　肝性骨营养不良的病因主要分为：肝性骨营养不良肝病时钙磷代谢紊乱，包括低钙血症、高钙血症、低磷血症;肝病时骨疾病，包括骨质疏松、佝偻病与骨软化、继发性甲状腺功能亢进。　　肝性骨营养不良详细解析：　　肝性骨营养不良的病因与发病机制：　　一、肝性骨营养不良肝病时钙磷代谢紊乱　　(一)低钙血症　　肝病时，尤其是肝硬化时常伴有低蛋白血症，使蛋白结合钙降低，影响维生素D的转运;肝功能减退，25-OH-D3生成减少;肝病时食欲减退，消化不良或有胃肠黏膜水肿使肠钙吸收减少;酒精性肝硬化病人因长期摄入乙醇，刺激肝细胞P450微粒体酶系统，使维生素D和25 -OH - D3降解加速等导致低血钙发生。　　慢性、中等度的低血钙可不伴有肝性骨营养不良症状，但若血清钙离子迅速下降可致明显症状。一般表现有疲乏、无力、易激动、情绪不稳、记忆力减退、意识模糊、妄想、幻觉和抑郁，一但主要症状为手足抽搐、肌痉挛、喉鸣与惊厥。严重者可发生精神症状及癫痫发作。低钙血症症状的出现与血钙降低的程度可不完全一致。有些病例轻度血钙降低即可产生症状，而在慢性低钙血症即使血钙水平极低(血清钙1.25~1.5mmol/L)，也可不发生手足搐搦症和其他症状，认为症状的轻重与血钙下降的速度有关。一般血清钙在1. 86 mmol/L以下则可引起手足抽搐，如果同时伴有血磷值降低则不易引起。如果血清钙急剧下降，即使血清钙在1.98mmol/L时也可引起手足抽搐。发作诱因有感染、运动、月经初潮、妊娠、分娩、碱中毒、肾上腺皮质激素、利尿剂、钾制剂等。典型的表现为手足抽搐症和神经精神症状。细胞外液钙浓度降低，可增加运动神经兴奋性，降低周围感觉神经的兴奋性，且于静止和兴奋时膜电位差减小。正常时神经肌肉兴奋性，按Szent-Gydrgy为：　　(K+×HCO3-×HPO42-)/(Ca2+×Mg2+×H+)　　(二)高钙血症　　肝病时引起高钙血症的情况较少，主要由肝癌引起。所有恶性肿瘤均有可能并发高钙血症，其发生率为2.1%~20%。有关肝癌发生高钙血症的机理，可能与下列因素有关：　　1.前列腺素 免疫细胞特别是单核细胞、单核巨噬细胞可合成与释放具有溶骨作用的前列腺素(主要是PGE和PGF)。淋巴细胞也有释放溶骨因子作用。另一个前列腺素来源为骨本身。内毒素可引起骨吸收，还可刺激单核巨噬细胞合成前列腺素和释放钙。Bockman等指出，骨巨噬细胞可能是前列腺素的重要来源，故认为单核巨噬细胞与高钙血症的发生有密切关系。　　2.破骨细胞激活因子(OAF) 系属一种多肽，其分子量为20000，具有骨溶解作用，致使血钙增高。　　3.PTH类似物 为肿瘤细胞分泌的一种多肽，具有类似PTH的活性，患者血浆中及肿瘤组织提取物中，这类激素增多。用荧光抗体法或恶性肿瘤组织细胞培养证实，恶性肿瘤中确有PTH存在，且发现肿瘤组织动静脉间PTH的浓度动脉显著高于静脉。　　4.维生素D样物质 肿瘤能产生此类物质，可使肠钙吸收增加。　　(三)低磷血症　　肝病时可有多种原因引起低磷血症。见于：　　1.磷的摄取、吸收减少 见于饥饿、吸收不良综合征、呕吐、高营养疗法等。慢性酒精中毒由于恶心呕吐或拒绝进食等亦可引起低磷血症。非经口的高营养疗法，不含磷溶液的长期投予，可引起医原性低磷血症。　　2.磷向细胞内移动 静脉补充葡萄糖时磷与葡萄糖向细胞内移动，使血浆磷降低。肝硬化病人使用葡萄糖时其血浆磷值的降低比正常人为显著。碱中毒，特别是呼吸性碱中毒时，由于细胞磷的摄取显著增加;糖酵解促进磷酸化，结果磷被消耗，引起低磷血症。　　3.磷的丢失过多 见于应用利尿剂、低钾血症、低镁血症(如酒精中毒)等，上述因素使尿磷排泄增加而引起低磷血症。　　4.维生素D缺乏 维生素D缺乏或肾的1-α-羟化酶障碍，使1，25-(OH)2-D3产生减少，表现有继发性甲状旁腺功能亢进，肾磷排泄显著增加，引起低磷血症。　　5.肿瘤伴有骨软化 常为血钙正常低磷血症性骨软化。其发生认为是与肿瘤释放一种1-α-羟化酶障碍因子有关。　　二、肝病时骨疾病　　(一)骨质疏松　　1. 肝病时，特别是有阻塞性黄疸患者，常有脂溶性维生素吸收不良和钙吸收障碍，可发生骨质疏松，其中以胆汁性肝硬化为多见。酒精性肝硬化也可并发骨质疏松，其发生系酒精刺激肾上腺皮质引起皮质素的分泌，致使肠钙吸收降低，抑制1，25-(OH)2-D3向小肠黏膜细胞移动、减少结合钙蛋白的生物合成，通过影响维生素D的代谢，改变血浆钙磷水平，结果骨形成减少和骨吸收亢进，引起骨质疏松。酒精尚可导致钙和镁的缺乏，低钙血症刺激甲状旁腺分泌ATP，使骨吸收增加;镁缺乏常伴有低钙血症，致使发生骨质疏松。慢性重症肝炎、红斑狼疮性肝炎、中毒性肝病时也偶见骨质疏松发生。终末期肝病骨质疏松的患病率为90%~60%，特别在胆汁淤积性和酒精性肝病时，这些患者中维生素D吸收不良和酒精对骨代谢的直接影响可能是主要的发病机理。近来报告乙型肝炎和丙型肝炎引起的肝硬化病人中骨质疏松患病率也高达53%。肝移植病人在移植后3~6个月骨量减少15%~24%，导致在移植后1年内骨质疏松发生率高达30%~50%。大剂量免疫抑制剂尤其是激素的应用是导致骨量丢失的主要原因。　　(二)佝偻病与骨软化　　由肝炎、肝硬化所致的佝偻病与骨软化，直接与维生素D的吸收障碍有关。胆道梗阻时25-OH-D3的肠肝循环中断，引起维生素D缺乏可导致骨软化发生。　　原发性胆汁性肝硬化(简称PBC)，引起佝偻病与骨软化的机理为：①肝脏缺乏25-羟化酶，使血清25-OH-D3的浓度降低，呈现骨骼脱钙，可引起骨软化和骨质疏松。骨活检最常见的是骨软化，偶而发生或组织学证明伴有甲状旁腺功能亢进。大鼠试验证实，结扎胆道可降低肝脏维生素D25-羟化酶的活性。②1-a-羟化酶损害，使1，25-(OH)2-D3的产生减少。③多数作者提出PBC时有25-OH-D3的肠肝循环中断，引起维生素D缺乏。④考来烯胺治疗时，考来烯胺与胆酸结合，影响维生素D吸收和(或)钙的代谢，因此，可加速骨软化的发生。⑤肠钙吸收减少，肝病时由于分泌到肠腔的胆盐减少，阻塞脂溶性维生素的吸收，伴有钙磷吸收不良，此外，肠腔内不吸收的脂肪与钙结合成不溶性钙盐，也可影响肠钙吸收。⑥PBC病人维生素D结合球蛋白减少，但认为不是导致血清25-OH-D3浓度降低的原因。　　酒精性肝硬化病人，血清中25-OH-D3水平降低和维生素D结合球蛋白缺乏。严重的进行性酒精性肝硬化病人有44%血清25-OH-D3降低，其发生是多种因素作用的结果，包括吸收不良、饮食摄取减少、暴露日光不足和酒精在维生素D代谢上的直接作用等。此外，肝硬化的血清钙与磷的浓度也常降低，也是引起骨软化的原因之一。　　原发性胆道闭锁是儿童肝胆疾病中引起佝偻病的最重要原因。有关这方面的研究资料较少。Kobayashi等报告39例无改善的肝外胆道闭锁，其中23例发生佝偻病。Daum等指出，胆道闭锁病人有血清25-OH-D，降低，系因25-羟化酶缺乏和维生素D吸收障碍所致。口服25-OH-D3后可获治愈和防止佝偻病发展。　　抗惊厥药治疗后15%~50%病人发生低钙低磷血症，部分病人发生佝偻病与骨软化。肝性骨营养不良发生机理可能为：①药物损害维生素D代谢。抗惊厥药可引起肝微粒体P450氧化酶活性增高，且与氨基吡啶相竞争，加速类固醇激素代谢。由于肝对维生素D分解加速，使血清25-OH-D3水平降低，继之钙吸收不良，最后引起低钙血症和手足搐搦症。②抗惊厥药直接作用在无机盐代谢，抑制各组织阳离子的运输。苯妥英钠抑制肠钙吸收。③抑制骨钙吸收。　　(三)继发性甲状腺功能亢进　　慢性肝炎、肝硬化、慢性胆汁淤积等肝病，由于肝性骨营养不良，当伴有维生素D缺乏时可引起继发性甲状旁腺功能亢进。可有低钙血症和骨软化，进而引起甲状旁腺增生。PTH引起破骨细胞的活性增加，致使尿磷和羟脯氨酸排泄增加。向血中释放的PTH量取决于维生素D缺乏的程度或对抗的严重度。维生素D严重缺乏时，多数病人有PTH活性增加，常伴有纤维性骨炎与骨软化等骨疾病同时并存。