膀胱肿瘤的临床表现　　间断性无痛性肉眼血尿是最早出现的症状。多数全程性血尿，有时为开始或终末血尿，血量多时可引起急性贫血。甚至休克。少数患者仅有镜下血尿。约70%的患者有尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状。多发生在血尿之后，血量和血尿持续时间的长短，与膀胱肿瘤的恶性程度、大小、范围和数目有一定关系，乳头状肿瘤最易出血。　　随着膀胱肿瘤的增大、渍破、合并感染，膀胱刺激症状可逐渐加重。位于膀胱颈附近的带蒂肿瘤，可出现排尿中断现象。肿瘤侵犯膀胱颈口时，排尿困难更加明显，并可引起尿潴留。　　膀胱癌浸润输尿管时，可引起肾盂积水和上泌尿道感染，而出现腰痛、腰酸、发烧等。侵犯直肠可出现粘液血便，或肛门下坠、疼痛等。癌瘤转移到盆腔或腹膜后，可出现腰酸、下腹痛：骼静脉旁淋巴结转移，由于转移淋巴结的压迫堵塞，可引起下肢淋巴、静脉同流受阻而出现下肢肿胀。肿瘤坏死组织脱落时，尿液中有腐肉组织排出。两侧输尿管受侵，可出现少尿或无尿，晚期膀胱癌可在下腹部触及肿块，如早期发现下腹部肿块，多数是膀胱顶部腺癌。

　　诊断　　1.早期检测与症状　　血尿是膀胱癌最常见的症状，尤其是间歇全程无痛性血尿，可表现为肉眼血尿或镜下血尿，血尿出现时间及出血量与肿瘤恶性程度、分期、大小、数目、形态并不一致。膀胱癌患者亦有以尿频、尿急、尿痛即膀胱刺激征和盆腔疼痛为首发表现，为膀胱癌另一类常见的症状，常与弥漫性原位癌或浸润性膀胱癌有关，而Ta、T1期肿瘤无此类症状。其他症状还有输尿管梗阻所致腰胁部疼痛、下肢水肿、盆腔包块、尿潴留。有的患者就诊时即表现为体重减轻、肾功能不全、腹痛或骨痛，均为晚期症状。　　2.体格检查　　膀胱癌患者触及盆腔包块多是局部进展性肿瘤的证据。体检还包括经直肠、经阴道指检和麻醉下腹部双合诊等，但体检在Ta、T1期膀胱癌中的诊断价值有限。　　3.影像学检查　　(1)超声检查：超声检查可通过三种途径(经腹、经直肠、经尿道)进行，可同时检查肾脏、输尿管、前列腺和其他脏器(如肝脏等)。经直肠超声显示膀胱三角区、膀胱颈和前列腺较清楚。经尿道超声应用不太广泛、需麻醉，但影像清晰，分期准确性较高。国外报道，经尿道超声判定肿瘤分期并与病理分期相比，结果显示非肌层浸润性肿瘤准确率为94%～100%，肌层浸润性肿瘤准确率为63%一96.8%。彩色多普勒超声检查还可显示肿瘤基底部血流信号，但膀胱肿瘤血流征象对术前肿瘤分期、分级帮助不大。总之，超声检查不仅可以发现膀胱癌，还有助于膀胱癌分期，了解有无局部淋巴结转移及周围脏器侵犯，尤其适用于造影剂过敏者。　　(2)胸部检查：术前应常规摄胸部X线片，了解有无肺部转移。对肺部转移最敏感的检查方法是胸部CT。　　(3)泌尿系统平片和静脉尿路造影(KUB+IVU)：泌尿系统平片及静脉尿路造影检查一直被视为膀胱癌患者的常规检查，以期发现并存的上尿路肿瘤。但初步诊断时此项检查的必要性目前受到质疑，理由是其获得的重要信息量较少。一组793例膀胱肿瘤患者上尿路肿瘤发生率仅有1.1%(9例)，而IVU只对6例做出诊断。但如果怀疑有T1G3肿瘤(该类肿瘤可致上尿路肿瘤发生率增加7%)、浸润性膀胱肿瘤或膀胱肿瘤并发肾盂、输尿管肿瘤以及有肾积水征象时仍有其应用价值。　　(4)CT检查：传统CT(平扫+增强扫描)对诊断膀胱肿瘤有一定价值，可发现较大肿瘤，还可与血块鉴别。尽管螺旋CT分辨率大大提高，但较小肿瘤(如直径<5 mm)的肿块能准确识别，并可以显示直径小至2ram的黏膜异常。CT仿真膀胱镜检查还可经静脉或经膀胱注入造影剂进行对比。国内一项研究对膀胱癌患者行螺旋CT多平面重组(MPR)、三维(3D)重建和CT仿真膀胱镜(CTVC)成像，结果显示CT对肿瘤术前分期准确率为87.7%，轴位图像能较好显示浸润深度。MPR可更直观观察肿瘤起源、向周围侵犯情况及其与输尿管的关系。3D和CTVC能清楚显示肿瘤大体形态及其与输尿管开口的关系。　　(5)MRI检查：传统MRI对膀胱癌检查并无明显优越之处。MRI检查膀胱，T1加权像尿呈极低信号，膀胱壁为低至中度信号，而膀胱周围脂肪为高信号。T1加权像有助于检查扩散至邻近脂肪的肿瘤、淋巴结转移以及骨转移情况，甚至可评价除前列腺以外的邻近器官受侵犯情况。T2加权像尿液呈高信号，正常逼尿肌呈低信号，而大多数膀胱癌为中等信号。低信号的逼尿肌下方的肿瘤出现中断现象提示肌层浸润。因此。MRI有助于肿瘤分期。动态MRI在显示是否有尿路上皮癌存在以及肌层侵犯程度方面准确性高于CT或非增强MRI。应用MRI仿真膀胱镜诊断肿瘤效果较好(包括较小肿瘤)。膀胱癌患者行MRI膀胱造影，以术中或膀胱镜结果作为参考标准，仿真膀胱镜重建与多维重建的敏感性和特异性较高。在分期方面，应用增强剂行MRI检查进行分期，可区分非肌层浸润性肿瘤与肌层浸润性肿瘤以及浸润深度，也可发现正常大小淋巴结有无转移征象。例如，应用铁剂作为增强剂可鉴别淋巴结有无转移：良性增大的淋巴结可吞噬铁剂，在T2加权像上信号强度降低，而淋巴结转移则无此征象。最近有人评价钆增强.MRI对膀胱癌分期的准确程度，MRI分期准确率为62%，32%出现分期过高，但在区分非肌层浸润性肿瘤与肌层浸润性肿瘤或区分肿瘤局限于膀胱与否方面，MRI分期准确率则分别提高到85%和82%。在检测有无骨转移时MRI敏感性远高于CT，甚至高于核素骨扫描。　　(6)骨扫描：一般不做常规使用。只在浸润性肿瘤患者出现骨痛，怀疑有骨转移时使用。　　(7)PET(正电子发射断层扫描)：一般不用于诊断，因示踪剂FDG(氟脱氧葡萄糖)经肾脏排泌入膀胱会影响对较小肿瘤的诊断，而且费用较高，限制了其应用。有关肿瘤分期目前研究较少，例数不多，因而结果也不甚相同。尽管已有使用新型示踪剂(如胆碱、蛋氨酸)的报道，但还需进一步证实。　　4.尿脱落细胞学　　尿脱落细胞学检查方法简便、无创、特异性高，是膀胱癌诊断和术后随访的主要方法。尿标本的采集一般通过自然排尿，也可以通过膀胱冲洗，这样能得到更多的肿瘤细胞，有利于提高检出率。尿脱落细胞学检测膀胱癌的敏感性为13%～75%，特异性为85%～100%。敏感性与肿瘤细胞分级密切相关，对于分级低的膀胱癌敏感性较低，一方面是由于肿瘤细胞分化较好，其特征与正常细胞相似，不易鉴别，另一方面由于肿瘤细胞之间黏结相对紧密，没有足够的细胞脱落到尿中用于检测;相反，对于分级高的膀胱癌，特别是原位癌，敏感性和特异性均较高。尿标本中细胞数量少、不典型或退行性变、泌尿系感染、结石以及膀胱灌注治疗等可以导致尿脱落细胞学诊断困难。　　5.尿液肿瘤标记物的检测　　膀胱肿瘤抗原(bladder tumorantigen，BTA)是较早用于检测膀胱癌的肿瘤标记物，现在多采用BTA Stat和BTA Trak方法检测尿液中的人补体因子H相关蛋白(HCFHrp)，敏感性和特异性有所提高。BTA Stat是一种快速定性实验，敏感性和特异性分别为29%一74%和56%一86%;BTA Trak是酶联免疫定量实验，敏感性和特异性分别为60%～83%和60%一79%，敏感性随着肿瘤分级和分期上升而提高，泌尿系感染、结石、血尿等可以导致假阳性结果。核基质蛋白22(nuclear matrix protein，NMP22)是核基质蛋白的一种，当细胞恶变时，NMP22合成激增并通过凋亡细胞核的溶解释放人尿中，采用酶联免疫定量实验，以10 kU/ml为临界值，检测膀胱癌的敏感性和特异性分别为47%-100%和55%-98%。NMP22在低分级和低分期膀胱癌中仍能保持较高的敏感性，是一种很有价值的膀胱癌早期诊断标记物，缺点是操作相对复杂、时间长，合适的临界值较难确定。Immunocyt实验是一种免疫细胞学检查，采用单克隆抗体结合免疫荧光细胞学方法检测与膀胱癌密切相关的抗原，敏感性和特异性分别为52%一100%和62%～82%，优点是操作相对简单，在各分级膀胱癌中均有较高的敏感性，G1、G2和G3肿瘤的敏感性分别为85.7%、73.9%、83.3%，较适合于高危人群的普查和复发可能性小的低分级、低分期膀胱癌患者的随访。荧光原位杂交(FISH)采用荧光标记的核酸探针检测3、7、17、9p21号染色体上的着丝点，以确定染色体有无与膀胱癌相关的非整倍体，检测膀胱癌的敏感性和特异性分别为70%～86%和66%一93%，与BTA、NMP22相比，特异性较高，FISH比膀胱镜能够更早地发现膀胱癌复发。美国FDA已经批准BTAStat、BTA一Trak、NMP22、Immunocyt和FISH用于膀胱癌的诊断和术后随诊检查。上述方法除FISH以外均已应用多年，总的来看，仍存在敏感性和特异性不足的问题。　　近年来，发现了很多新的具有诊断潜力的肿瘤标记物，如端粒酶、存活素(survivin)、透明质酸和透明质酸酶、黏液素-7、核基质蛋白(BLCA-4)、微卫星序列分析和单核苷酸多态性分析等，在诊断膀胱癌的研究中显示了较高的敏感性和特异性，但其临床实用价值还有待于进一步研究观察。以上所述肿瘤标记物虽然敏感性较高，但是其特异性却普遍低于尿脱落细胞学检查，特别是对于分级低的膀胱癌，目前，还难以根据单一标记物的结果对膀胱癌的诊断和术后随访做出判断，仍不能取代膀胱镜和尿脱落细胞学检查。检测的标准化和可重复性也是妨碍上述标记物临床应用的原因。采用合理的多种标记物的联合检测方法，可以优势互补提高敏感性和特异性，也许会成为一种非常有效的检测膀胱癌的无创方法。　　6.膀胱镜检查和活检　　目前，膀胱镜检查仍然是诊断膀胱癌最可靠的方法。通过膀胱镜检查可以发现膀胱是否有肿瘤，明确肿瘤数目、大小、形态和部位，并且可以对肿瘤和可疑病变部位进行活检以明确病理诊断。如有条件，建议使用软性膀胱镜检查，与硬性膀胱镜相比，软性膀胱镜检查具有损伤小、视野无盲区、检查体位舒适等优点。膀胱肿瘤通常为多灶性。原位癌可以类似炎症、发育不良等病变，表现为浅红色天鹅绒样黏膜改变，也可以表现为正常。当尿脱落细胞学检查阳性或膀胱黏膜表现异常时，建议行选择性活检(selected biopsy)，以明确诊断和了解肿瘤范围。肿瘤位于膀胱三角区或颈部、尿脱落细胞学阳性，或怀疑有原位癌时，应该行前列腺部尿道活检。对于单一的乳头状肿瘤，如果其他部位的膀胱黏膜表现正常并且尿脱落细胞学阴性，不主张常规行随机活检，因为发现原位癌的可能性很低。　　7.5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)荧光膀胱镜检查　　5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)荧光膀胱镜检查是通过向膀胱内灌注5-ALA产生荧光物质特异性地积聚于肿瘤细胞中，在激光激发下产生强烈的红色荧光，与正常膀胱黏膜的蓝色荧光形成鲜明对比，能够发现普通膀胱镜难以发现的小肿瘤、不典型增生或原位癌，检出率可以增加20%～25%，损伤、感染、化学或放射性膀胱炎、瘢痕组织等可以导致此项检查出现假阳性结果。　　8.诊断性经尿道电切术(tran surethral resection TUR)　　诊断性经尿道电切术(TUR)作为诊断膀胱癌的首选方法，已逐渐被采纳。如果影像学检查发现膀胱内有肿瘤病变，并且没有明显的膀胱肌层浸润征象，可以酌情省略膀胱镜检查，在麻醉下直接行诊断性TUR，这样可以达到两个目的，一是切除肿瘤，二是对肿瘤标本进行组织学检查以明确病理诊断、肿瘤分级和分期，为进一步治疗以及判断预后提供依据。如果肿瘤较小,可以将肿瘤连带其基底的膀胱壁一起切除送病理检查;如果肿瘤较大，先将肿瘤的表面部分切除，然后切除肿瘤的基底部分，分别送病理检查。基底部分应达到膀胱壁肌层。肿瘤较大时，建议切取肿瘤周边的膀胱黏膜送病理检查，因为该区域有原位癌的可能。为了获得准确的病理结果，建议TUR时尽量避免对组织烧灼，以减少对标本组织结构的破坏，也可以使用活检钳对肿瘤基底部以及周围黏膜进行活检，这样能够有效地保护标本组织不受损伤.可以配合TUR酌情使用。

　　膀胱肿瘤的治疗概要：　　膀胱肿瘤中有非肌层浸润性膀胱癌的治疗和肌层浸润性膀胱癌的治疗。术中用药麻醉用药，必要时用抗菌药物。肌层浸润性膀胱癌行根治性膀胱切除术后，高达50%的患者会出现转移要膀胱癌的化疗。也可膀胱癌的放疗。　　膀胱肿瘤的详细治疗：　　治疗　　一、手术治疗　　根据《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》(中华医学会泌尿外科学分会编著，人民卫生出版社，2007年)　　1.适合经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)。　　2.能够耐受手术。　　标准住院日为≤8天。　　预防性抗菌药物选择与使用时机：　　按照《抗菌药物临床应用指导原则》(卫医发〔2004〕285号)执行，并结合患者的病情决定抗菌药物的选择与使用时间。　　手术日为入院后≤3天：　　1.麻醉方式：腰麻或硬膜外麻醉或全麻。　　2.手术方式：　　(1)非肌层浸润性膀胱癌的治疗　　非肌层浸润性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer)或表浅性膀胱癌(supercial bladder cancer)占全部膀胱肿瘤的75%一85%，其中Ta占70%、TI占20%、Tis占10%。Ta和T1虽然都属于非肌层浸润性膀胱癌，但两者的生物学特性有显著不同，由于固有层内血管和淋巴管丰富，因此T1容易发生肿瘤扩散。某些因素同非肌层浸润性膀胱癌的预后密切相关。其中与复发密切相关的因素包括肿瘤数目、肿瘤的复发频率，尤其是术后3个月时有无复发、肿瘤大小、肿瘤分级。与肿瘤进展最相关的因素包括肿瘤的病理分级和肿瘤分期。膀胱颈处的肿瘤预后较差。根据复发风险及预后的不同，非肌层浸润性膀胱癌可分为以下三组：①低危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌单发、Ta、G1(低级别尿路上皮癌)、直径<3cm(注：必须同时具备以上条件才是低危非肌层浸润性膀胱癌)。②高危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌多发或高复发、T1、G3(高级别尿路上皮癌)、Tis。③中危非肌层浸润膀胱尿路上皮癌除以上两类的其他情况，包括肿瘤多发、Ta—T1、G1～G2(低级别尿路上皮癌)、直径>3cm等。　　(2)肌层浸润性膀胱癌的治疗　　1)根治性膀胱切除术：同时行盆腔淋巴结清扫术，是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗，是提高浸润性膀胱癌患者生存率、避免局部复发和远处转移的有效治疗方法。该手术需要根据肿瘤的病理类型、分期、分级、肿瘤发生部位、有无累及邻近器官等情况，结合患者的全身状况进行选择。文献报道，浸润性膀胱癌患者盆腔淋巴结转移的可能性为30%一40%，淋巴结清扫范围应根据肿瘤范围、病理类型、浸润深度和患者情况决定，有条件的单位还可在术中应用淋巴结检测仪(即手持型伽马探测器)测定是否有淋巴结转移，决定淋巴结清扫范围。　　2)保留膀胱的手术：对于身体条件不能耐受根治性膀胱切除术，或不愿接受根治性膀胱切除术的浸润性膀胱癌患者，可以考虑行保留膀胱的手术。施行保留膀胱手术的患者需经过细致选择，对肿瘤性质、浸润深度进行评估，正确选择保留膀胱的手术方式，并辅以术后放射治疗和化学治疗，且术后需进行密切随访。浸润性膀胱癌保留膀胱的手术方式有两种：经尿道膀胱肿瘤切除术(TUR-BT)和膀胱部分切除术。对于多数保留膀胱的浸润性膀胱癌患者，可通过经尿道途径切除肿瘤。但对于部分患者应考虑行膀胱部分切除术：肿瘤位于膀胱憩室内、输尿管开口周围或肿瘤位于经尿道手术操作盲区的患者，有严重尿道狭窄和无法承受截石位的患者。近来有作者认为，对于T2期患者，初次TUR-BT术后4—6周内再次行TUR—BT并结合化疗与放疗有助于保全膀胱。浸润性膀胱癌患者施行保留膀胱手术的5年生存率为58.5%一69%，T2期的3年生存率为61.2%，T3期的3年生存率为49.1%。　　3)尿流改道术：尿流改道术尚无标准治疗方案。目前有多种方法可选，包括不可控尿流改道(noneontinent diversion)、可控尿流改道(continent diversion)、膀胱重建(bladderreeonstruc.tion)等。手术方式的选择需要根据患者的具体情况，如年龄、伴发病、预期寿命、盆腔手术及放疗史等，并结合患者的要求及术者经验认真选择。泌尿外科医师应与患者充分沟通，术前应告知患者有几种可选择的手术方式，意见一致后再决定手术方式。保护肾功能、提高患者生活质量是治疗的最终目标。神经衰弱、精神病、预期寿命短、肝或肾功能受损的患者对于有复杂操作的尿流改道术属于禁忌证。　　3.术中用药：麻醉用药，必要时用抗菌药物。　　4.输血：必要时。　　术后住院恢复≤5天：　　1.必须复查的检查项目：血常规、尿常规;根据患者病情变化可选择相应的检查项目。　　2.术后抗菌药物应用：按照《抗菌药物临床应用指导原则》(卫医发〔2004〕285号)执行。　　二、膀胱癌的化疗与放疗　　(1)膀胱癌的化疗：肌层浸润性膀胱癌行根治性膀胱切除术后，高达50%的患者会出现转移，5年生存率为36%～54%。对于T3～T4和(或)N+M。膀胱癌高危患者，5年生存率仅为25%～35%。膀胱癌对含顺铂的化疗方案比较敏感，总有效率为40%～75%，其中12%～20%的患者局部病灶获得完全缓解，约10%一20%的患者可获得长期生存。　　(2)膀胱癌的放疗：肌层浸润性膀胱癌患者在某些情况下，为了保留膀胱不愿意接受根治性膀胱切除术，或患者全身条件不能耐受根治性膀胱切除手术，或根治性手术已不能彻底切除肿瘤以及肿瘤已不能切除时，可选用膀胱放射治疗或化疗+放射治疗。但对于肌层浸润性膀胱癌，单纯放疗患者的总生存期短于根治性膀胱切除术。　　出院标准：　　1.一般情况良好。　　2.拔除尿管。

　　膀胱肿瘤的病因概要：　　世界范围内，膀胱癌发病率居恶性肿瘤的第九位，在男性排名第六位，女性排在第十位之后。膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童。大部分膀胱癌患者确诊时处于分化良好或中等分化的非肌层浸润性膀胱癌，膀胱癌的发生是复杂、多因素、多步骤的病理变化过程，既有内在的遗传因素，又有外在的环境因素。另外，下文还介绍膀胱肿瘤的组织学类型、组织学分级、分期。　　膀胱肿瘤的详细解释：　　流行病学及病因学　　1.发病率和死亡率　　世界范围内，膀胱癌发病率居恶性肿瘤的第九位，在男性排名第六位，女性排在第十位之后。在美国，膀胱癌发病率居男性恶性肿瘤的第四位，位列前列腺癌、肺癌和结肠癌之后，在女性恶性肿瘤位居第九位。2002年，世界膀胱癌年龄标准化发病率男性为l0.1/10万，女性为2.5/10万，年龄标准化死亡率男性为4/10万，女性为1.1/10万。美国男性膀胱癌发病率为24.1/10万。女性为6.4/10万。美国癌症协会预测，2006年美国膀胱癌新发病例数为61 420例(男44690例，女16730例)，死亡病例数为13 060例(男8990例，女4070例)。在我国，男性膀胱癌发病率位居全身肿瘤的第八位，女性排在第十二位以后，发病率远低于西方国家。2002年，我国膀胱癌年龄标准化发病率男性为3.8/10万，女性为1.4/10万。近年来，我国部分城市肿瘤发病率报告显示膀胱癌发病率有增高趋势。膀胱癌男性发病率为女性的3～4倍。而对分级相同的膀胱癌，女性的预后比男性差。男性膀胱癌发病率高于女性不能完全解释为吸烟习惯和职业因素，性激素亦可能是导致这一结果的重要原因之一。　　膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童。但是主要发病年龄为中年以后，并且其发病率随年龄增长而增加。美国39岁以下男性膀胱癌发病率为0.02%，女性为0.叭%;40～59岁男性为0.4%，女性为0.12%;60一69岁男性为0.93%，女性为0.25%;而70岁以上老年男性发病率为3.35%，女性为0.96%。种族对膀胱癌发病的影响迄今还没有确定。美国黑人膀胱癌发病危险率为美国白人的一半，但是其总体生存率却更差，而美国白人发病率高于美国黑人仅局限于非肌层浸润性肿瘤，而肌层浸润性膀胱癌的发病危险率却相似。由于对低级别肿瘤认识不同，不同国家报道的膀胱癌发病率存在差异，这使不同地域间发病率的比较非常困难。不同人群的膀胱癌组织类型不同，在美国及大多数国家中，以移行细胞癌为主，占膀胱癌的90%以上，而埃及则以鳞状细胞癌为主，约占膀胱癌的。75%。　　2.自然病程　　大部分膀胱癌患者确诊时处于分化良好或中等分化的非肌层浸润性膀胱癌，其中约10%的患者最终发展为肌层浸润性膀胱癌或转移性膀胱癌。膀胱癌的大小、数目、分期与分级与其进展密切相关，尤其是分期与分级，低分期、低分级肿瘤发生疾病进展的风险低于高分期、高分级肿瘤。总体上说，T1期膀胱癌发生肌层浸润的风险(18%)是Ta期膀胱癌(9%)的2倍。但膀胱癌的病理分级可能是更为重要的预测因子。研究发现：G1级膀胱癌出现进展的风险(6%)仅为G3级膀胱癌(30%)的1/5。一组长达20年的随访资料发现，G3级膀胱癌出现疾病进展风险更高，TaG1膀胱癌为14%，而T1G3则高达45%，但是其复发的风险却相同，约为50%。Lamm将原位癌分为3型。I型没有侵袭性，单一病灶，为疾病的早期阶段。Ⅱ型为多病灶，可引起膀胱刺激症状。Ⅲ型合并一个或多个其他膀胱癌，会增加肿瘤复发、进展及死亡的风险。经尿道切除的Ⅱ型原位癌发生疾病进展的风险约54%，膀胱灌注化疗可降低其进展风险至30%一52%，而BCG膀胱灌注可以将上述风险降至30%以下。　　3.致病的危险因素与病因学　　膀胱癌的发生是复杂、多因素、多步骤的病理变化过程，既有内在的遗传因素，又有外在的环境因素。较为明确的两大致病危险因素是吸烟和长期接触工业化学产品。吸烟是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素，约30%一50%的膀胱癌由吸烟引起，吸烟可使膀胱癌危险率增加2—4倍，其危险率与吸烟强度和时间成正比。另一重要的致病危险因素为长期接触工业化学产品，职业因素是最早获知的膀胱癌致病危险因素，约20%的膀胱癌是由职业因素引起的，包括从事纺织、染料制造、橡胶化学、药物制剂和杀虫剂生产、油漆、皮革及铝、铁和钢生产。柴油机废气累积也可增加膀胱癌的发生危险。其他可能的致病因素还包括慢性感染(细菌、血吸虫及HPV感染等)、应用化疗药物环磷酰胺(潜伏期6—13年)、滥用含有非那西汀的止痛药(10年以上)、盆腔放疗、长期饮用砷含量高的水和含氯消毒水、咖啡、人造甜味剂及染发剂等。另外，膀胱癌还可能与遗传有关，有家族史者发生膀胱癌的危险性明显增加，遗传性视网膜母细胞瘤患者的膀胱癌发生率也明显升高。对于肌层浸润性膀胱癌，慢性尿路感染、残余尿及长期异物刺激(留置导尿管、结石)与之关系密切，其主要见于鳞状细胞癌和腺癌。正常膀胱细胞恶变开始于细胞DNA的改变。流行病学证据表明，化学致癌物是膀胱癌的致病因素，尤其是芳香胺类化合物，如2-萘胺、4-氨基联苯，广泛存在于烟草和各种化学工业中。烟草代谢产物经尿液排出体外，尿液中的致癌成分诱导膀胱上皮细胞恶变。目前，大多数膀胱癌病因学研究集中在基因改变。癌基因是原癌基因的突变形式，原癌基因编码正常细胞生长所必需的生长因子和受体蛋白。原癌基因突变后变为癌基因，可使细胞无节制地分裂，导致膀胱癌复发和进展。与膀胱癌相关的癌基因包括HER-2、H—Ras、BcL-2、FGFR3、C—mvc、c—erbB-2、MDM2、CDC9lLl等。膀胱癌发生的另一个重要分子机制是编码调节细胞生长、DNA修复或凋亡的蛋白抑癌基因失活，使DNA受损的细胞不发生凋亡，导致细胞生长失控。研究发现，含有p53、Rb、p21等抑癌基因的17、13、9号染色体的缺失或杂合性丢失与膀胱癌的发生发展密切相关，而且，p53、Rb的突变或失活也与膀胱癌侵袭力及预后密切相关。此外，膀胱癌的发生还包括编码生长因子或其受体的正常基因的扩增或过表达，如EGFR过表达可增加膀胱癌的侵袭力及转移。        (二)组织病理学　　目前，膀胱癌的分级广泛采用WHO的国际肿瘤组织学分类(WHO 1973，1998，2004)分级标准，而浸润深度则主要以国际抗癌联盟(Union Internationale Contre le Cancer UICC，2002)TNM分期法为标准。　　1.膀胱癌的组织学类型　　尿路被覆的上皮统称为尿路上皮(urothelium)。传统上将尿路上皮称为移行上皮(transi-tional epithelium)。目前，在文献和习惯上这两个名词常常被交替使用。膀胱癌包括尿路上皮细胞癌、鳞状细胞癌和腺细胞癌，其次还有较少见的转移性癌、小细胞癌和癌肉瘤等。其中，膀胱尿路上皮癌最为常见，占膀胱癌的90%以上。膀胱鳞状细胞癌比较少见，占膀胱癌的3%-7%。膀胱腺癌更为少见，占膀胱癌的比例<2%，膀胱腺癌是膀胱外翻患者最常见的癌。　　2.膀胱癌的组织学分级　　膀胱癌的分级与膀胱癌的复发和侵袭行为密切相关。膀胱肿瘤的恶性程度以分级(grade)表示。关于膀胱癌的分级，目前普遍采用WHO分级法(WHO1973，WH0/ISUP 1998，WHO2004)。　　(1)WHO 1973分级法：1973年的膀胱癌组织学分级法根据癌细胞的分化程度分为高分化、中分化和低分化三级，分别用grade l、2、3或grade I、Ⅱ、Ⅲ表示。　　(2)WHO/ISUP分级法：1998年WHO和国际泌尿病理协会(Inter-national Society of Urological Pathology，ISUP)提出了非浸润性尿路上皮癌新分类法，2004年，WHO正式公布了这一新的分级法。新分类法中肿瘤的分类主要基于光镜下的显微组织特征，相关形态特征的细胞类型和组织构型在www.patholo—gy.jhu.edu/bladder上可以查到各级膀胱肿瘤的详细描述。此分级法将尿路上皮肿瘤分为低度恶性倾向尿路上皮乳头状肿瘤(papillary urothelial neoplasms of low malignant potential，PUN—LMP)、低分级和高分级尿路上皮癌。低度恶性倾向尿路上皮乳头状瘤指乳头状尿路上皮损害，乳头状肿瘤细胞排列有序、结构轻度异常、细胞核轻度间变，可不考虑细胞层次的数目。低度恶性倾向尿路上皮乳头状瘤细胞层次明显多于乳头状瘤和(或)细胞核轻微增大、染色质增多，有丝分裂相偶见，通常限于基底层。此种尿路上皮肿瘤虽然进展的风险很小，但不完全属于良性病变，仍有复发的可能。　　建议使用WHO 2004分级法，以便用统一的标准诊断膀胱肿瘤，更好地反映肿瘤的危险倾向。但是需要更多的临床试验验证新的WHO分级法比WHO 1973分级法有更合理和更优越之处。目前，可以同时使用WHO 1973、WHO 2004分级标准。　　3.膀胱癌的分期　　膀胱癌的分期指肿瘤浸润深度及转移情况，是判断膀胱肿瘤预后的最有价值的参数。目前，主要有两种分期方法，一种是美国的Jewett-Strong-Marshall分期法，另一种为国际抗癌联盟(UICC)的TNM分期法。目前，普遍采用国际抗癌联盟的2002年第6版TNM分期法。　　膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌(Tis，Ta，T1)和肌层浸润性膀胱癌(T2以上)。局限于黏膜(Ta-Tis)和黏膜下(T1)的非肌层浸润性膀胱癌(以往称为表浅性膀胱癌)占75%～85%，肌层浸润性膀胱癌占15%一25%。而非肌层浸润性膀胱癌中，大约70%为Ta期病变，20%为T1期病变，10%为膀胱原位癌。原位癌虽然也属于非肌层浸润性膀胱癌，但一般分化差，属于高度恶性的肿瘤，向肌层浸润性进展的概率要高得多。因此，应将原位癌与Ta、T1期膀胱癌加以区别。本部分小结：(1)膀胱癌分期系统：推荐采用膀胱癌2002 TNM分期系统(UICC)。　　(2)膀胱癌分级系统：在证明新的WHO分级法比WHO1973分级法更合理之前，可以同时使用WHO 1973和WHO2004分级法。